I . Общая фармакология

А. Фармакокинетика

Фармакокинетика - всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ.

Все эти процессы связаны с проникновением лекарственных веществ через клеточную (цитоплазматическую) мембрану. Основные способы проникновения веществ через клеточную мембрану: пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, облегченная диффузия, пиноцитоз.

Пассивная диффузия - проникновение веществ через мембрану в любом ее месте по градиенту концентрации (если с одной стороны мембраны концентрация вещества выше, чем с другой стороны, вещество проникает через мембрану в сторону меньшей концентрации). Так как мембраны состоят в основном из липидов, путем пассивной диффузии через клеточную мембрану легко проникают липофильные неполярные вещества, т.е. вещества, которые хорошо растворимы в липидах и не несут электрических зарядов. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (вещества, хорошо растворимые в воде и имеющие электрические заряды) путем пассивной диффузии через мембрану практически не проникают.

Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами - слабокислыми соединениями или слабыми основаниями. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной (неполярной) форме, а часть - в виде ионов, несущих электрические заряды. Ионизация кислых соединений происходит путем их диссоциации.

Ионизация оснований происходит путем их протонирования.

Путем пассивной диффузии через мембраны проникает неионизированная (неполярная) часть слабого электролита. Таким образом, пассивная диффузия слабых электролитов обратно пропорциональна степени их ионизации.

В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелочной среде - ионизация кислых соединений. Однако при этом следует учитывать показатель рК а - отрицательный логарифм константы ионизации. Численно рК а равен рН, при котором ионизирована половина молекул соединения.

Значения рК а для разных кислот и разных оснований могут существенно различаться. Можно предположить, например, что ацетилсалициловая кислота (аспирин) при рН 4,5 будет мало диссоциировать. Однако для ацетилсалициловой кислоты рК а =3,5 и результат получается неожиданным.

Для определения степени ионизации используют формулу Henderson - Hasselbalch :

Следовательно, при рН 4,5 ацетилсалициловая кислотапочти полностью диссоциирована.

Фильтрация. В клеточной мембране имеются водные каналы (водные поры), через которые проходит вода и могут проходить растворенные в воде гидрофильные полярные вещества, если размеры их молекул не превышают диаметра каналов. Этот процесс называют фильтрацией.

Так как через водные каналы цитоплазматической мембраны нет постоянного однонаправленного движения воды, ряд авторов считают, что через водные каналы гидрофильные полярные вещества проникают путем пассивной диффузии по градиенту концентрации (пассивная диффузия в водной фазе).

Однако диаметр водных каналов цитоплазматической мембраны очень мал - 0,4нм, поэтому большинство лекарственных веществ через эти каналы не проходят.

Фильтрацией называют также прохождение воды и растворенных в ней веществчерез межклеточные промежутки. Путем фильтрации через межклеточные промежутки проходят гидрофильные полярные вещества. Степень их фильтрации зависит от величины межклеточных промежутков.

В эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутствуют и фильтрация большинства лекарственных веществ невозможна. Эндотелий сосудов мозга образует барьер, который препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг, -гематоэнцефалический барьер.

В некоторых областях головного мозга имеются «дефекты» гематоэнцефалического барьера, через которые возможно прохождение гидрофильных полярных веществ. Так, в areapostrema продолгова­того мозга гидрофильные полярные вещества могут проникать в триггер-зону рвотного центра.

Некоторые гидрофильные полярные вещества проникают через гематоэнцефалический барьер путем активного транспорта (например, леводопа).

Липофильные неполярные вещества легко проходят через гематоэнцефалический барьер путем пассивной диффузии.

В эндотелии сосудов периферических тканей (мышцы, подкожная клетчатка, внутренние органы) межклеточные промежутки достаточно велики и большинство гидрофильных полярных лекар­ственных веществ легко проходят через них путем фильтрации. При внутривенном введении эти вещества быстро проникают в ткани. При подкожном, внутримышечном введении вещества проникают из тканей в кровь и распространяются по организму.

В желудочно-кишечном тракте промежутки между клетками эпителия слизистой оболочки невелики и фильтрация веществ ограничена, поэтому в желудочно-кишечном тракте гидрофильные полярные соединения всасываются плохо. Так, гидрофильное полярное соединение неостигмин (прозерин) под кожу вводят в дозе 0,0005г, а для получения сходного эффекта при приеме внутрь требуется доза 0,015г.

Липофильные неполярные вещества в желудочно-кишечном тракте хорошо всасываются путем пассивной диффузии.

Активный транспорт - транспорт лекарственных веществ через мембраны с помощью специальных транспортных систем. Такими транспортными системами обычно являются функционально активные белковые молекулы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Лекарственное вещество, имеющее аффинитет к транспортной системе, соединяется с местами связывания этой системы с одной стороны мембраны; затем происходит конформация белковой молекулы и вещество высвобождается с другой стороны мембраны.

Активный транспорт избирателен, насыщаем, требует затрат энергии, может происходить против градиента концентрации.

Облегченная диффузия - перенос вещества через мембраны специальными транспортными системами по градиенту концентрации без затрат энергии.

Пиноцитоз - впячивания клеточной мембраны, окружающие молекулы вещества и образующие вакуоли, которые проникают через клетку и высвобождают вещество с другой стороны клетки.

1. Всасывание (абсорбция)

При большинстве путей введения лекарственные вещества, прежде чем они попадут в кровь, проходят процесс всасывания.

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (помимо пищеварительного тракта) пути введения лекарственных веществ.

Энтеральные пути введения - введение веществ под язык, внутрь, ректально. При этих путях введения вещества всасываются в основном путем пассивной диффузии. Поэтому хорошо всасываются липофильные неполярные вещества и плохо - гидрофильные полярные соединения.

При введении веществ под язык (сублингвально) всасывание происходит быстро и вещества попадают в кровь, минуя печень. Однако всасывающая поверхность невелика и таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малых дозах. Например, сублингвально применяют таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005г нитроглицерина; действие наступает через 1-2 мин.

При назначении веществ внутрь ( peros ) лекарственные средства (таблетки, драже, микстуры и др.) проглатывают; всасывание веществ происходит в основном в тонком кишечнике.

Из тонкого кишечника вещества через систему воротной вены попадают в печень и только затем - в общий кровоток. В печени многие вещества подвергаются превращениям (биотрансформация); некоторые вещества выделяются из печени с желчью. В связи с этим в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества; остальная часть подвергаетсяэлиминации при первом прохождении (пассаже) через печень.

Лекарственные вещества могут неполностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника. Поэтому часто используют более общий термин -«пресистемная элиминация».

Количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству обозначают термином«биодоступность». Например, биодоступность про-пранолола 30%. Это означает, что при приеме внутрь в дозе 0,01г (10мг) только 0,003г (3мг) неизмененного пропранолола попадает в кровь.

Для определения биодоступности лекарственное вещество вводят в вену (при внутривенном введении биодоступность вещества - 100%). Через определенные интервалы времени определяют концентрации вещества в плазме крови и строят кривую изменения концентрации вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концентрации вещества в крови и строят кривую концентрация-время (рис. 1).

Измеряют площади под кривыми - AUC (AreaUndertheCurve ). Биодоступность - F (Fraction ) определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутривенном введении и обозначают в процентах

При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их поступления в общий кровоток может быть различной. Соответственно различными будут время достижения пиковой концентрации, максимальная концентрация в плазме крови, величина фармакологического эффекта. В связи с этим вводят понятие «биоэквивалентность». Биоэквивалентность двух веществ означает сходные биодоступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта.

Некоторые лекарственные средства вводят ректально (в прямую кишку) в виде ректальных суппозиториев (свечей) или лекарственных клизм. При этом 50% вещества после всасывания попадает в кровь, минуя печень.

Время, ч

Рис. 1. Биодоступность лекарственного вещества

Биодоступность (F - Fraction ) определяется как отношение площадей под кривыми

концентрация - время (AUC ) при приеме вещества внутрь и введении внутривенно.

Парентеральные пути введения - введение веществ, минуя пищеварительный тракт. Наиболее употребительные парентеральные пути введения - в вену, под кожу, в мышцы.

При внутривенном введении лекарственное вещество сразу попадает в кровь; действие вещества развивается очень быстро, обычно в течение 1-2мин. Чтобы не создавать в крови слишком высокой концентрации вещества, большинство лекарственных средств перед внутривенным введением разводят в 10-20мл изотонического (0,9%) раствора натрия хлорида или изотонического (5%) раствора глюкозы и вводят медленно - в течение нескольких минут. Нередко лекарственные вещества в 250-500мл изотоническо­го раствора водят в вену капельно, иногда в течение многих часов.

В вену нельзя вводить масляные растворы и взвеси (суспензии) в связи с опасностью закупорки сосудов (эмболии). Однако внутривенно иногда вводят небольшие количества гипертонических растворов (например, 10-20мл 40% раствора глюкозы), которые быстро разводятся кровью.

При внутримышечном введении (чаще всего в мышцы ягодицы) вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и путем фильтрации (через межклеточные промежутки в эндотелии кровеносных сосудов). Таким образом, внутримышечно можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные соединения.

В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества. В то же время, в мышцы вводят масляные растворы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце создается депо препарата, из которого лекарственное вещество может медленно и длительно всасываться в кровь.

При подкожном введении (в подкожную жировую клетчатку) вещества всасываются так же, как и при внутримышечном введении, но более медленно, так как кровоснабжение подкожной клетчатки меньше, чем кровоснабжение скелетных мышц. Под кожу иногда вводят масляные растворы и взвеси. Однако по сравнению с введением в мышцы масляные растворы и взвеси медленнее всасываются и могут образовывать инфильтраты.

Из других путей введения лекарственных средств в клинической практике используют ингаляционное введение (вдыхание газообразных веществ, паров летучих жидкостей, аэрозолей), введение веществ под оболочки мозга, внутриартериальное введение и некоторые другие.

2. Распределение

При попадании в общий кровоток липофильные неполярные вещества распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные вещества - неравномерно, Препятствиями для распределения гидрофильных полярных веществ являются, в частности,гистогемагпические барьеры, т.е. барьеры, отделяющие некоторые ткани от крови. К таким барьерам относятся гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Гематоэнцефалический барьер образован слоем эндотелиальных клеток капилляров мозга, в котором отсутствуют межклеточные промежутки. Гематоэнцефалический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани мозга. При воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.

Гематоофтальмический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани глаз.

Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению ряда веществ из организма матери в организм плода.

Для характеристики распределения лекарственного вещества используюткажущийся объем распределения - V d (Volumeofdistribution ).

В системе однокамерной фармакокинетической модели ,

где D - доза, С о - начальная концентрация. Поэтому кажущийся объем распределения можно определить как гипотетический объем жидкостей организма, в котором после внутривенного введения, при условии мгновенного и равномерного распределения концентрация вещества равна его концентрации в плазме крови. V d определяют в литрах или л/кг.

Если для условного человека с массой тела 70 кг V d =3л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла.

V d =15л означает, что вещество находится в плазме крови (3л), в межклеточной жидкости (12л) и не проникает в клетки тканей.

V d =40л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.

V d =400-600-1000л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический антидепрессант) V d =23л/кг, т.е. примерно 1600л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.

3. Депонирование

При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из «депо» вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие. Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Так, средство для внутривенного наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз, который продолжается 15-20мин. Кратковременность действия связана с тем, что 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон, который продолжается 2-3ч и связан с действием препарата, высвобождаемого из жирового депо.

Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной ткани. Тетрациклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, так как, депонируясь в костной ткани, они могут нарушать развитие скелета.

Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности. Однако часть вещества выс­вобождается из связи с белками и оказывает фармакологическое действие. Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с меньшей прочностью связывания. Действие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увеличивается концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут таким образом усиливать действие назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов. При этом свертываемость крови может чрезмерно снижаться, что ведет к кровотечениям.

4. Биотрансформация

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). Различаютметаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) иконъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно, продукты превращений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъюгации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исходных веществ. Конъюгаты обычно малоактивны.

Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансформации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемыхмикросомальными ферментами (в основном изоферменты цитохрома Р-450).

Эти ферменты действуют на липофильные неполярные вещества, превращая их в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.

Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих фармакологических веществ.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.

Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты лицам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с ли­цами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие.

Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться.

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов.

5. Выведение (экскреция)

Большинство лекарственных веществ выводится из организма через почки в неизмененном виде или в виде продуктов биотрансформации. В почечные канальцы вещества могут поступать при фильтрации плазмы крови в почечных клубочках. Многие вещества секретируются в просвет проксимальных канальцев. Транспортные системы, которые обеспечивают эту секрецию, малоспецифичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспортными системами. При этом одно вещество может задерживать секрецию другого вещества и таким образом задерживать его выведение из организма. Например, хинидин замедляет секрецию дигоксина, концентрация дигоксина в плазме крови повышается, возможно проявление токсического действия дигоксина (аритмии и др.).

Липофильные неполярные вещества в канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и вы­водятся почками.

Выведение (экскреция) слабых электролитов прямо пропорционально степени их ионизации (ионизированные соединения мало реабсорбируются). Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений (например, производных барбитуровой кислоты, салицилатов) реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований - в кислую.

Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться через желудочно-кишечный тракт (выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие лекарственные вещества выделяются из организма через легкие с выдыхаемым воздухом.

У женщин в период кормления грудью лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать лекарства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка.

Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объединяются термином«элиминация». Для характеристики элиминации используют константу элиминации - к е1 (к е) и период полуэлиминации - t 1/2 .

Константа элиминации показывает, какая часть вещества элиминируется в единицу времени. Например, внутривенно введено вещество А в дозе 10 мг; к е1 =0,1/ч. Через 1 ч в плазме крови останется 9 мг, через 2 ч - 8,1мг.

Период полуэлиминации - t 1/2 - время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину. В основное время элиминации t 1/2 не зависит от дозы вещества и одинаков в разное

Общий (total ) клиренс определяется по формуле Cl t = V d * k e [ .

Другими словами, Cl t показывает, какая часть объема распределения освобождается от вещества в единицу времени.

Для оптимального терапевтического эффекта и для предупреждения токсического действия необходимо поддерживать в плазме крови постоянную (стационарную) терапевтическую концентрацию лекарственного вещества. Стационарную концентрацию обозначают как C ss (steady - stateconcentration ). В справочниках и руководствах по фармакологии приводят значения средних терапевтичес­ких концентраций для наиболее употребительных лекарственных веществ.

Определяют также минимальную терапевтическую концентрацию (минимальную эффективную концентрацию) - C ss min и максимальную терапевтическую концентрацию (максимальную безопасную концентрацию) - C ss max , выше которой концентрации становятся токсическими. Интервал между C ss min и C ss max соответствуеттерапевтической широте (рис.2). Чем больше терапевтическая широта лекарственного средства, тем легче его использовать в практической медицине. Наоборот, при малой терапевтической широте увеличивается вероятность попадания в зону токсических концентраций.

Для поддержания средней терапевтической концентрации лекарственного вещества можно вводить раствор этого вещества внутривенно капельно. При этом концентрация вещества в плазме крови сначала повышается быстро, затем медленнее и, наконец, устанавливается стационарная концентрация, при которой скорость введения вещества равна скорости его элиминации (биотрансформация+экскреция). Скорость введения определяют по формуле

Однако значительно чаще лекарственные вещества назначают внутрь или в виде отдельных инъекций. В этих случаях целесообразно сначала вводитьнагрузочную дозу для быстрого достижения терапевтической концентрации, а затем назначать малые дозы, которые поддерживают терапевтическую концентрацию, - ..

Понятия фармакокинетики Фармакокинетика– это раздел фармакологии (греч. pharmakon – лекарство и kinētikos – относящийся к движению), изучающий закономерности абсорбции, распределения, превращения (биотрансформации) и экскреции лекарственных веществ в организме человека и животных.

Понятия фармакокинетики Абсорбция– всасывание лекарственного препарата. Введенное лекарство переходит из места введения (например, желудочно-кишечный тракт, мышца) в кровь, которая разносит его по организму и доставляет в различные ткани органов и систем. Скорость и полнота всасывания характеризуют биодоступность лекарства (параметр фармакокинетики, показывающий, какая часть лекарства достигла системного кровотока). Естественно, что при внутривенном и внутриартериальном введении лекарственное вещество попадает в кровоток сразу и полностью, и его биодоступность составляет 100%.

Понятия фармакокинетики Механизмы, обеспечивающие абсорбцию лекарственных средств: - пассивная диффузия – Перенос лекарственных веществ осуществляется через липидную мембрану по градиенту концентрации (из области большей концентрации в область меньшей концентрации)(диакарб, тиопентал, аминазин, резерпин); - фильтрация - осуществляется через поры, имеющиеся между клетками эпидермиса слизистой оболочки ЖКТ, роговицы, эндотелия капилляров (крупные молекулы не проникают);

Понятия фармакокинетики Механизмы, обеспечивающие абсорбцию лекарственных средств: - активный транспорт – это транспорт ЛС против градиента концентрации. Для этого вида транспорта необходимы энергетические затраты и наличие специфической системы переноса (йод в фолликулы щитовидной железы, цитостатик 5 -фторурацил); - пиноцитоз – транспорт ЛС путём выпячивания и «охватывания» биомембраной ЛС и перемещение его внутрь клетки (крупные молекулы -витамин B 12, комплексы железа).).

Понятия фармакокинетики Распределение– проникновение лекарственного средства в различные органы, ткани и жидкости организма. От распределения лекарства в организме зависит скорость наступления фармакологического эффекта, его интенсивность и продолжительность. Для того чтобы начать действовать, лекарственное вещество должно сконцентрироваться в нужном месте в достаточном количестве и оставаться там длительное время. Легче всего преодолеваются стенки капилляров, самые сложнодоступные барьеры между кровью и тканями мозга – гематоэнцефалический барьер и между кровью матери и плода – плацентарный барьер.

Понятия фармакокинетики На характер распределения влияют многие факторы, но наиболее важными являются: Растворимость ЛС в воде и липидах. Гидрофильные ЛС, имеющие малый молекулярный вес, легко проходят во внеклеточные области, но не могут проникнуть через мембраны клеток и (или) биологические барьеры. Липофильные ЛС легко проникают через биологические барьеры и обычно быстро распространяются по всему организму. Степень связывания ЛС с белками. Лекарственный препарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной (ЛС, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные мембраны). Главным образом лекарства связываются с альбуминами. Уменьшение связанной фракции лекарства на 10– 20% приведет к увеличению свободной фракции на 50– 100%, что важно при использовании препаратов с малой широтой терапевтического диапазона.

Понятия фармакокинетики Особенности регионарного кровотока. Естественно, что после попадания ЛС в систему циркуляторного русла оно, в первую очередь, достигает наиболее хорошо кровоснабжаемых органов (сердце, легкие, печень, почки). Наличие биологических барьеров, которые встречаются на пути распространения ЛС: плазматические мембраны, стенка капилляров (гистогематический барьер), ГЭБ, плацентарный барьер.

; Понятия фармакокинетики Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем - объемом распределения - Vd Это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови после однократного внутривенного введения, определяемый по формуле; Vd =D/Сo где Vd - объем распределения; D - введенная доза лекарственного вещества, С 0 - начальная концентрация в крови.

; Если для условного человека с массой тела 70 кг Vd = 3 л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла. Vd = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей. Vd = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.

; Vd = 400– 600– 1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина Vd = 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.

Понятия фармакокинетики Для некоторых препаратов характерно также перераспределение. Эти лекарственные препараты, вначале накапливаясь в одной ткани, в последующем перемещаются в другой орган, являющийся мишенью для них. Например, средство для неингаляционного наркоза тиопентал натрия вследствие своей высокой липофильности накапливается в жировой ткани и лишь потом начинает проникать в ЦНС и оказывать свое наркотическое действие.

Понятия фармакокинетики Биотрансформация- изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов организма. Цель биотрансформации – перевести вещество в более водорастворимое соединение (гидрофильное), которое легко вывести из организма (с мочой, потом или желчью). В большинстве случаев при этом образуется менее активные и менее токсичные соединения, чем исходные лекарства. Основные превращения лекарственных веществ (более 90%) происходят в клетках печени при участии специальных ферментных систем.

Понятия фармакокинетики Существуют два основных пути метаболизма лекарственных веществ в печени: Реакции метаболизма 1 -й фазы - окисление, восстановление, гидролиз. Конъюгация (реакции метаболизма 2 -й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Понятия фармакокинетики Экскреция – выведение лекарств из организма после того, как они частично или полностью превращаются в водорастворимые метаболиты (некоторые препараты экскретируются в неизмененном виде); Экскреция лекарств кишечная – выведение лекарств сначала с желчью, а затем с калом. Экскреция лекарств легочная – выведение лекарств через легкие, преимущественно средств для ингаляционного наркоза. Экскреция лекарств почечная – основной путь экскреции лекарств; Экскреция лекарств с грудным молоком – выделение лекарств во время лактации с молоком (снотворные, анальгетики, фенилин, амиодорон, ацетилсалициловая кислота, соталол, этиловый спирт).

Понятия фармакокинетики Способ выведения необходимо знать, чтобы правильно дозировать препарат или при, например, заболеваниях почек или печени, для правильного лечения отравлений. Кроме того, знание способа выведения может повысить эффективность терапии. Например, антимикробное средство уросульфан выводится в неизменном виде почками, поэтому его назначают при инфекциях мочевыводящих путей, антибиотик тетрациклин выводится желчью, поэтому именно его назначают при инфекциях желчевыводящих путей; при бронхитах назначают камфару, которая, выделяясь легкими, разжижает мокроту и облегчает ее отхаркивание.

Понятия фармакокинетики Элиминация - это сумма всех процессов, связанных с метаболизмом и выведением лекарственного препарата, то есть прекращением его действия. Интенсивность выведения лекарств из организма может быть описана количественными параметрами, служащими немаловажным элементом в оценке эффективности препаратов. а) период полужизни (Т 1/2) – время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме крови в 2 раза. Период полужизни может варьировать в очень большом интервале времени, например, у пенициллина он 28 минут, а у витамина Д - 30 дней.

б) общий клиренс лекарственного средства (Clt) – объем плазмы крови, очищаемый от лекарственного вещества за единицу времени (мл/мин.) за счет выведения почками, печенью и т. д. Общий клиренс равняется сумме почечного и печеночного клиренса; в) почечный клиренс (Clr) – выведение лекарства с мочой; г) внепочечный клиренс (Cler) – выведение лекарства иными путями (прежде всего с желчью).

Фармакодинамика Фармакодинамика(греч. pharmakon – лекарство и dynamikos – сильный)раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ. Механизм действия – это способ взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами клеток и тканей организма, при котором происходят биохимические и физиологические изменения течения патологического процесса. Изменения, вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества.

Фармакодинамика Фармакодинамика(греч. pharmakon – лекарство и dynamikos – сильный)раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ. Изменения, вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества. Механизм действия – способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты.

Фармакодинамика Также фармакодинамика изучает: зависимость действия ЛС от различных условий; эффекты ЛС при повторном введении; комбинированное действие ЛС; несовместимость ЛС; побочные эффекты лекарственных веществ.

К основным механизмам действия лекарственных веществ относят: Физический. Действие лекарственного вещества связано с его физическими свойствами. Например, уголь активированный специально обработан, в связи с чем обладает большой поверхностной активностью. Это позволяет ему абсорбировать газы, алкалоиды, токсины и др. Механизм прямого химического взаимодействия. Это достаточно редкий механизм действия ЛС, суть которого заключается в том, что ЛС непосредственно взаимодействует с молекулами или ионами в организме. Таким механизмом действия обладает, например, препарат унитиол, относящийся к группе антидотов. В случае отравления тиоловыми ядами, в том числе солями тяжелых металлов, унитиол вступает с ними в прямую химическую реакцию, в результате чего образуются нетоксичные комплексы, которые выводятся из организма с мочой.

Мембранный (физико-химический). Связан с влиянием ЛС на токи ионов (Na+, K+, Cl ־ и др.), определяющих трансмембранный электрический потенциал. По такому механизму действуют средства для наркоза, антиаритмические препараты, местные анестетики и др. Ферментативный (биохимический). Этот механизм определяется способностью некоторых ЛС оказывать активирующее или угнетающее влияние на ферменты. Арсенал ЛС с таким механизмом действия весьма широк. Например, антихолинэстеразные препараты, ингибиторы моноаминооксидазы, блокаторы протонной помпы и др.

Рецепторный механизм. В организме человека существуют высокоспецифичные биологически активные вещества (медиаторы), которые взаимодействуют с рецепторами и изменяют функции тех или иных органов или тканей организма. Рецепторы - это макромолекулярные структуры, обладающие избирательной чувствительностью к определенным химическим соединениям. При взаимодействии ЛС с рецепторами происходят биохимические и физиологические изменения в организме, сопровождающиеся тем или иным клиническим эффектом.

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, – антагонистами.

Виды действия лекарственных веществ Главное и побочное действия. Под главным понимают основное, желательное действие лекарства, на которое рассчитывает врач. Побочное действие является, как правило, нежелательным, вызывающим осложнения. Например, главным для морфина является обезболивающее действие, а его способность вызывать эйфорию и наркоманию расценивается как существенный недостаток. Побочное действие может носить положительный характер. Например, кофеин оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему, а также усиливает работу сердца. Побочное действие может носить и нежелательный (отрицательный) характер. Некоторые слабительные средства при своем действии вызывают боли в кишечнике.

Виды действия лекарственных веществ Обратимое, необратимое. Связывание лекарственного вещества с соответствующим субстратом является обратимым, если они (субстрат и лекарство) связываются друг с другом на какое-то время. В немногих случаях терапевтическая цель требует необратимого выключения структуры из ее функции. Это относится, например, к большинству противомикробных, противоопухолевых средств, которые способны образовывать прочные (ковалентные) связи с элементами спиралей ДНК клеток («сшивки спиралей») или ферментами бактерий, в результате чего клетки утрачивают способность к размножению.

Виды действия лекарственных веществ Прямое, опосредованное (косвенное). Прямое действие подразумевает, что лечебный эффект обусловлен непосредственным взаимодействием препарата с биосубстратом больного органа и прямо ведет к определенным сдвигам. Если же функция органа (системы) изменяется вторично в результате прямого влияния препарата на иной орган, иную систему, такое действие называется опосредованным (косвенным). Сердечные гликозиды улучшают сократимость миокарда (прямое действие) и, как следствие, улучшают кровообращение в организме, что сопровождается улучшением диуреза (косвенное действие).

Виды действия лекарственных веществ Местное, резорбтивное. Местное действие препарата осуществляется до его всасывания в кровь (например, мази). Резорбтивное (системное) действие развивается после всасывания препарата в кровь. Таким действием обладает подавляющее большинство лекарств.

Виды действия лекарственных веществ Избирательное, общее Избирательное (селективное) действие - это действие терапевтических доз лекарств на специфические рецепторы. Например, действие сальбутамола на β 2 адренорецепторы. Общее действие когда лекарственные вещества не имеют выраженного избирательного действия (антибиотики).

Всасывание (абсорбция) - есть преодоление барьеров, разделяющих место введения лекарства и кровяное русло.

Для каждого лекарственного вещества определяется специальный показатель – биодоступность . Она выражается в процентах и характеризует скорость и степень всасывания ЛС с места введения в системный кровоток и накопление в крови в терапевтической концентрации.

В фармакокинетике лекарственных препаратов выделяют четыре основных этапа.

Этап - всасывание.

В основе всасывания лежат следующие основные механизмы:

1. Пассивная диффузия молекул, которая идет в основном по градиенту концен­трации. Интенсивность и полнота всасывания прямо пропорциональны липофильности, то есть, чем больше липофильность, тем выше способность вещества всасываться.

2. Фильтрация через поры клеточных мембран. Этот механизм задействован только при всасывании низкомолекулярных соединений, размер которых не превышает размер клеточных пор (вода, многие катионы). Зависит от гидростатического давления.

3. Активный транспорт обычно осуществляется с помощью специальных транспортных систем, идет с затратой энергии, против градиента концентрации.

4. Пиноцитоз характерен лишь для высокомолекулярных соединений (полимеров, полипептидов). Происходит с образованием и прохождением везикул через клеточные мембраны.

Всасывание лекарственных веществ может осуществляться этими механиз­мами при различных путях введения (энтеральных и парентеральных), кроме внутривенного, при котором препарат сразу поступает в кровоток. Кроме того, перечисленные механизмы участвуют в распределении и выведении лекарств.

Этап - распределение.

После попадания лекарственного вещества в кровь, оно разносится по всему организму и распределяется в соответствии со своими физико-химическими и биологическими свойствами.

В организме есть определенные барьеры, регулирующие проникновение веществ в органы и ткани: гематоэнцефалический (ГЭБ), гематоплацентарный (ГПБ), гематоофтальмологический (ГОБ) барьеры.

3 этап - метаболизм (превращение). Существуют два основных пути метаболизма лекарственных веществ:

ü биотрансформация , происходит под дей­ствием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.

ü конъюгация , при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул, с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Эти процессы влекут за собой инактивацию или разрушение лекарственных веществ (детоксикацию), образование менее активных соединений, гидрофильных и легко выводимых из организма.

В ряде случаев лекарственный препарат становится активным лишь после реакций метаболизма в организме, то есть он является пролекарством , превращающимся в лекарство только в организме.

Главная роль в биотрансформации принадлежит микросомальным ферментам печени.

4 этап - выведение (экскреция) . Лекарственные вещества через определенное время выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов.

Гидрофильные вещества выделяются почками. Таким способом выделяется большинство ЛС.

Многие липофильные лекарственные вещества выводятся через печень в составе желчи, поступающей в кишечник. Выделившиеся в кишечник с желчью ЛС и их метаболиты могут выделиться с калом, повторно всосаться в кровь и снова через печень выделится с желчью в кишечник (энтерогепатическая циркуляция).

Лекарственные вещества могут выводиться через потовые и сальные железы (йод, бром, салицилаты). Летучие лекарственные вещества выделяются через легкие с выдыхаемым воздухом. Молочные железы выделяют с молоком различные соединения (снотворные, спирт, антибиотики, сульфаниламиды), что следует учитывать при назначении лекарственного средства кормящим женщинам.

Элиминация - процесс освобождения организма от лекарственного вещества в результате инактивации и выведения.

Общий клиренс ЛС (от англ. сlearance – очистка) – объем плазмы крови, очищаемый от ЛС за единицу времени (мл/мин) за счет выведения почками, печенью и другими путями.

Период полувыведения (Т 0,5) – время, в течение которого концентрация активного лекарствен­ного вещества в крови снижается в два раза.

Фармакодинамика

изучает локализацию, механизмы действия ЛС, а также изменения в деятельности органов и систем организма под влиянием лекарственного вещества, т.е. фармакологические эффекты.

Механизмы действия ЛС

Фармакологический эффект - воздействие лекарственного вещества на организм, вызывающее изменения в деятельности определенных органов, тканей и систем (усиление работы сердца, устранение спазма бронхов, понижение или повышение артериального давления и т.д.).

Способы, которыми лекарственные вещества вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия лекарственных веществ.

Лекарственные вещества взаимодействуют со специфическими рецепторами клеточных мембран, через которые осуществляется регуляция деятельности органов и систем. Рецепторы – это активные участки макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют медиаторы или гормоны.

Для характеристики связывания вещества с рецептором используется термин аффинитет.

Аффинитет определяется как способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор».

Лекарственные вещества, стимулирующие (возбуждающие) эти рецепторы и вызывающие такие эффекты, как и эндогенные вещества (медиаторы), получили название миметиков, стимуляторов или агонистов . Агонисты благодаря сходству с естественными медиаторами стимулируют рецепторы, но действуют более продолжительно в связи с их большей устойчивостью к разрушению.

Вещества, связывающиеся с рецепторами и препятствующие действию эндогенных веществ (нейромедиаторов, гормонов) называются блокаторами, ингибиторами или антагонистами.

Во многих случаях действие ЛС связано с их влияниями на ферментные системы или отдельные ферменты;

Иногда лекарственные средства угнетают транспорт ионов через клеточные мембраны или стабилизируют клеточные мембраны.

Ряд веществ влияют на метаболические процессы внутри клетки, а также проявляют другие механизмы действия.

Фармакологическая активность ЛС – способность вещества или комбинации нескольких веществ изменять состояние и функции живого организма.

Эффективность ЛС – характеристика степени положительного влияния ЛС на течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, реабилитацию больных путем внутреннего или внешнего применения.

Органические вещества подвергаются в организме различным химическим превращениям (биотрансформации). Выделяют два вида превращений лекарственных веществ: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация – превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Конъюгация – биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок. (Рис.2)

ЭКСКРЕЦИЯ

Рис. 2 Пути биотрансформации ЛС в организме

Эти процессы влекут за собой инактивацию или разрушение лекарственных веществ (детоксикацию), образование менее активных соединений, гидрофильных и легко выводимых из организма.

Иногда в результате метаболизма некоторых веществ образуются более активные соединения – фармакологически активные метаболиты . В этом случае речь идет о «пролекарстве» .

Главная роль в биотрансформации принадлежит микросомальнымферментам печени , поэтому мы говорим о барьерной и обезвреживающей функции печени. При заболеваниях печени нарушаются процессы биотрансформации и несколько усиливается действие ЛС (за исключением «пролекарств»).

Выделение лекарственных веществ из организма (экскреция)

Лекарственные вещества через определенное время выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Гидрофильны е (растворимые в воде) вещества выделяются почками. Таким способом выделяется большинство ЛС. Поэтому при отравлении для ускорения удаления яда из организма вводят диуретики (Рис.3).

Многие липофильны е (растворимые в жирах) лекарственные вещества и их метаболиты выводятся через печень в составе желчи, поступающей в кишечник. Выделившиеся в кишечник с желчью ЛС и их метаболиты могут выделиться с калом, всосаться обратно в кровь или подвергаться метаболизму ферментами желчи, кишечника. Таким образом, лекарственное средство долго задерживается в организме. Этот циклический процесс носит название кишечно-печеночной циркуляции (энтерогепатический кумуляции) – дигитоксин, дифенин. Это необходимо учитывать при назначении ЛС, обладающих токсическим действием на печень и больным с заболеванием печени.

МЕТАБОЛИЗМ

АБСОРБЦИЯПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ

(гидрофильные)

ЛС

липофильное

(ацетилирование

окисление

восстановление

гидролиз

конъюгация

ЛС

гидрофильное

Рис. 3 Всасывание, метаболизм и выведение ЛС

Лекарственные вещества могут выводиться через потовые и сальные железы (йод, бром, салицилаты). Летучие лекарственные вещества выделяются через легкие с выдыхаемым воздухом. Молочные железы выделяют с молоком различные соединения (снотворные, спирт, антибиотики, сульфаниламиды), что следует учитывать при назначении лекарственного средства кормящим женщинам.

Процесс освобождения организма от лекарственного вещества в результате инактивации и выведения обозначается термином элиминация (от лат. – eliminare – изгонять).

Константа скорости экскреции – скорость выведения ЛС с мочой и другими путями.

Общий клиренс (от англ. сlearance – очистка) ЛС – объем плазмы крови, очищаемый от ЛС за единицу времени (мл/мин) за счет выведения почками, печенью и доугими путями.

Период полувыведения (Т 0,5) – время, в течение которого концентрация ЛС в плазме уменьшается наполовину от ее начальной величины.

Этот показатель отражает связь между объемом распределения и клиренсом вещества. Известно, что при введении постоянной поддерживающей дозы ЛС через одинаковые временные интервалы, в среднем через 4-5 Т 0,5 в плазме крови создается его равновесная концентрация (см. ниже). Поэтому через этот период чаще всего оценивается эффективность лечения.

Чем короче Т 0,5, тем быстрее наступает и прекращается лечебное действие ЛС, тем более выражены колебания его равновесной концентрации. Поэтому для уменьшения резких колебаний равновесной концентрации при длительной терапии используют ретардные формы ЛС.

Глава 2.2 Вопросы фармакодинамики

Фармакодинамика (от греч. рharmakon – лекарство, dinamis – cила) – раздел общей фармакологии, рассматривающий механизмы и локализацию действия лекарственных средств, изменения в органах и тканях под действием лекарственных веществ, т.е. фармакологические эффекты.

Механизм действия ЛС

Лекарственные вещества, воздействуя на организм, вызывают изменения в деятельности определенных органов, тканей и систем (усиливают работу сердца, устраняют спазм бронхов, понижают или повышают артериальное давление и т.д.). Подобные изменения называются фармакологическими эффектами. Для каждого ЛС характерны определенные фармакологические эффекты. Совокупность эффектов ЛС характеризует спектр его действия .

Все эффекты являются результатом взаимодействия ЛС с клетками и внутриклеточными образованиями тканей и органов или внеклеточными образованиями (например, ферментами). Под механизмом действия ЛС понимают характер взаимодействия его с клетками, обуславливающий специфические для данного вещества фармакологические эффекты.

1 - Чаще всего лекарственные вещества взаимодействуют со специфическими рецепторами клеточных мембран, через которые осуществляется регуляция деятельности органов и систем. Рецепторы – это активные группировки макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют медиаторы или гормоны.

Лекарственные вещества, стимулирующие (возбуждающие) эти рецепторы и вызывающие такие эффекты, как и эндогенные вещества (медиаторы), получили название миметиков (от греч. – mimesis – подражание) или стимуляторов или агонистов (от греч. agonistes – соперник, agon - борьба). Агонисты благодаря сходству с естественными медиаторами стимулируют рецепторы, но действуют более продолжительно в связи с их большей устойчивостью к разрушению.

Вещества, угнетающие (блокирующие) рецепторы и препятствующие действию эндогенных веществ называются блокаторами или ингибиторами или антагонистами . Антагонисты, занимая рецептор, не вызывают их активацию и не позволяют естественному агонисту активировать рецепторы. (Рис.4).

Нервное окончание

Рис. 4 Принципы действия лекарственных веществ в области синапса

2 - Во многих случаях действие ЛС связано с их влияниями на ферментные системы или отдельные ферменты ;

3 - Иногда лекарственные средства угнетают транспорт ионов через клеточные мембраны или стабилизируют клеточные мембраны

4 - Ряд веществ влияют на метаболические процессы внутри клетки, а также проявляют другие механизмы действия, которые будут рассмотрены в соответствующих разделах частной фармакологии.

При взаимодействии с соответствующими частями клеток и внеклеточных образований лекарственные вещества вступают в химические связи: ионные, ковалентные, ван-дер-ваальсовы и др.

Действие ЛС может быть специфическим и неспецифическим . К ЛС, обладающим специфическим действием, относятся ЛС, действующие на определенные воспринимающие субстанции (рецепторы, каналы и др.) и вызывающие четко обозначенный фармакологический эффект. Ярким примером может служить действие ЛС, блокирующих или возбуждающих симпатическую или парасимпатическую нервную систему. К неспецифическим относятся вызываемые ЛС разнообразные эффекты, ни один из которых невозможно обозначить как основной фармакологический эффект. К таким ЛС относятся витамины, микроэлементы, адаптогены и др.

Селективность действия ЛС – это способность оказывать определенный желаемый эффект и не вызывать другие нежелательные эффекты благодаря действию на отдельные типы или подтипы рецепторов, каналов, ферментов и др.

Фармакологическая активность ЛС – способность вещества или комбинации нескольких веществ изменять состояние и функции живого организма.

Эффективность ЛС – характеристика степени положительного влияния ЛС на течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, реабилитацию больных путем внутреннего или внешнего применения.

Показателем проницаемости ПБ для каждого вещест­ва может служить время, необходимое для установления равновесия между концентрацией его в крови мате­ри в плода. Большинство лекарственных веществ в организме плода не подвергаются химическим превраще­ниям вообще или метаболизируются в небольших коли­чествах. Поэтому после снижения их концентрации в крови матери (за счет метаболизма или экскреции) они могут через плаценту поступить обратно в организм женщины. Если препарат введен незадолго до родов, то он может остаться в организме плода и оказать отри­цательное действие на состояние новорожденного.

При токсикозе беременности, гипоксии, кровотечениях, эндокринных расстройствах проницаемость плаценты воз­растает. В этих случаях через нее могут проникать та­кие вещества.которые в обычных условиях через плаценту не проходят.

Метаболизм лекарственных веществ в организме

Метаболизм (от греч. metabole - превращение, изме­нение) лекарственных веществ в организме - это их биотрансформация, изменение химической структуры. Комплекс вещество - циторецептор через некоторое время распадается, и вещество под влиянием ферментативных систем организма подвергается биотрансформа­ции, т. е. претерпевает ряд химических превращений, исчерпывает свою биохимическую активность и в виде метаболитов выводится из организма. В некоторых слу­чаях высокой активностью обладают не сами вещества, а их метаболиты.

Смыслом биотрансформации является дезактивация лекарственного вещества как чужеродного соединения. Главный детоксицирующий орган у высших млекопита­ющих - печень. Именно здесь и происходит основной объем дезактивации, хотя биотрансформация лекарст­венных веществ может протекать и в других органах почках, легких, крови и др.).

Биотрансформация лекарств в печени происходит обычно в несколько этапов. Прежде всего, вещество должно быть активно захвачено из крови клеткой пече­ни, поэтому в ней оно может быть в значительно боль­шей концентрации (в 50 и больше раз), чем в плазме.

В клетках печени обнаружено 4 типа цитозольных белков - лигандов, связывающих анионы, желчные кислоты, органические катионы и нейтральные соедине­ния.

Извлеченные печенью вещества могут пройти после­довательно два этапа химических превращений: мета­болическую трансформацию и конъюгацию.

Первый этап биотрансформации (метаболическая трансформация) - это превращение вещества за счет окисления, восстановления и гидролиза) происходит под влиянием ферментов монооксигеназной системы, главны­ми из которых являются цитохром Р-450 и никотина адениндинуклеотид фосфорилированный и восстановлен­ный (НАДФ. Н.). Цитохром Р-450 - большая группа изоферментов, взаимодействующих с разнообразными химическими веещствами, подвергая их окислительному деалкплированию, дезаминированию, декарбоксилиро-ванию и пр.

Окислению подвергаются имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, фенацетин, кодеин.

Процесс восстановления важен для метаболической трансформации хлоралгидрата, левомицетина, нитразе-пама и др. Процесс восстановления происходит под вли­янием системы нитро- и азоредуктаз и др. ферментов. Сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилхолин, ди-тилин, кислота ацетилсалициловая) и амиды (иовокаинамид, салициламид) гидролизуются при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз и др.

Второй этап биотрансформации (конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоеди­нением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул биогенных соединений) заключается в образовании парных эфиров с гиалуроновой, серной, уксусной кислотами и конъюгатов с глутатионом, глицином и другими аминокислотами.

В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза, трансса-лицилаза, метилтрансфсраза, глутатионил-5-трансфераза и др. В процессе конъюгации могут происходить мети-лирование веществ (гистамин, катехоламины) или их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновоя кислотой (морфин, оксазепам), сульфата­ми (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол) и т. д.

Образовавшиеся эфиры и конъюгаты характеризуются высокой растворимостью в воде, способствующей быст­рому их удалению из организма почками, и отсутствием (в подавляющем большинстве случаев) фармакологи­ческой активности.

Скорость и интенсивность этих биосинтетических про­цессов для разных веществ неодинакова. При патоло­гии печени они происходят значительно медленнее, тог­да вещество дольше остается в неизменном виде в ор­ганизме, вызывая более продолжительное действие. При повторных введениях такое вещество может накапли­ваться в организме - кумулироваться.

Биотрансформация лекарственных веществ в печени детей младшего возраста, особенно первых месяцев жиз­ни, отличается от таковой у взрослых в качественном и количественном отношении.

Активность глюкуронидазной системы, приводящей к образованию глюкуронидов "И, тем самым, к оконча­тельной детоксикации лекарств, развита недостаточно не только у грудных детей, но и у детей дошкольного и школьного возраста. Глюкуронидазная система, как уже было отмечено, состоит из четырех ферментов: нуклеотиддифоефокиназы, уридинтрансферазы, дегидро-геназы уридиндифосфоглюказгы и глкжуронилтранефера-зы. Два последних фермента у новорожденных функцио­нируют еще весьма слабо. Естественно, что это задер­живает и инактивацию значительного ряда лекарств, и их выведение из организма. Значительно медленнее про­исходит «нактивация левомицетина, подвергающегося на первом этапе восстановлению, а затем глкжурониза-ции. Медленнее биотрансформируются индометацин, бу-тамид, амидопирин, сибазон, канамицин, гентамицин, оксазепам, фенобарбитал, дифенин, теофпллнн, кофеин и др.

В печени плода п новорожденного могут образовы­ваться необычные метаболиты лекарств, в норме не вы­явленные у взрослого человека. У новорожденных парааминобензойная кислота (ПАБК.) превращается в ацетил-ПАБК, а у старших детей соединяется с глицином и превращается в парааминогиппуровую кислоту.

Образование же сульфатов (парацетамола и др.) у новорожденных происходит достаточно, но в процессе постнатальной жизни глюкуронизация становится пре­обладающей (по крайней мере для некоторых веществ).

При некоторых патологических состояниях конъюгационная функция печени нарушается, например, при функциональной гипербилирубинемии, хроническом ге­патите. Некоторые лекарственные вещества, например, антибиотики группы тетрациклинов, левомицетин, могут ухудшать эту функцию. В то же время глюкокортико-иды, инсулин стимулируют обезвреживающую функцию печени, что используют при лечении острых отравлений у детей. Но этот же эффект гдюкокортикоидов может иметь и нежелательные последствия, т. к. ускоряет инак­тивацию ряда лекарств в организме, снижает их эффек­тивность.

Выявлен ряд негормональных лекарств, которые спо­собны усиливать синтез ферментов в печени и повышать ее активность. Так, прием фенобарбитала в течение 2-3 дней приводит, к более интенсивному захватыванию из крови и удержанию печенью химических веществ, их глюкуронизации и экскреции с желчью. У новорожден­ных этот стимулирующий эффект сохраняется 3-4 не­дели, а у взрослых - только 5-7 дней.

Аналогичное стимулирующее действие на печень спо­собны оказывать дифенин, бутадиен, и в несколько мень­шей степени - кордиамин, камфора, кофеин, теофиллин, рифамшицин и др.

По интенсивности метаболизма лекарств органы мож­но условно расположить друг за другом в убывающем порядке: печень > желудок > кишечник > почки > легкие > кожа > мозг. Однако, некоторые вещества в легких и др. органах могут мстаболизироваться ско­рее, чем в печени.

Выведение лекарственных веществ из организма

Лекарственные вещества выделяются из организма различными органами и тканями: почками, печенью, мо­лочными железами, слизистой оболочкой.пищевого ка­нала, слезными железами, легкими. Из всех выделяющих органов только почки и печень обладают наиболее вы­раженной способностью к активному транспорту экскретируемых веществ.

Выведение почками лекарств) и их метаболитов может" осуществляться путем фильтрации в клубочках и актив­ной экскреции (секреции) в канальцах.

В клубочках почек фильтруются жидкая часть плаз­мы крови п растворенные в ней химические вещества, как ионизированные, так и неионизированные. Не про­ходят через стенку почечных капилляров только лекар­ственные вещества, связанные с белками плазмы, или крупные молекулы с молекулярной массой больше 5000 - 10000 (например, полиглюкип). Интенсивность клубочковой фильтрации находится в прямой зависимо­сти от величин свободной фракции лекарственного ве­щества и гидростатического давления в сосудах почек, (определяемого работой сердца, общим периферическим сопротивлением сосудов н резнстентностью сосудов клубочка почек), составляющего примерно 60% от ар­териального давления.

Касаясь печени, как органа выведения лекарственных веществ, следует помнить, что мембраны гепатоцитов обладают высокой пропускной способностью и проница­емы для большинства молекул и ионов, имеющих мень­шие размеры, чем молекулы белка. Поэтому многие ве­щества содержатся в желчи примерно в тон же концент­рации, что и в крови. Но высокополярные соединения (такие,как конъюгаты) выделяются в желчь путем ак­тивного чрезмембранного транспорта. Кроме того, в желчь, выделяется и ряд неизменяемых лекарственных веществ.

ПОНЯТИЕ О ЛЕКАРСТВЕ И ЯДЕ

Продукты растительного, животного и минерального происхождения применялись в качестве лекарственных средств с древних времен н применяются в настоящее время.

Материалистическая философия как метод познания открыла новые перспективы в оценке эффективности ле­карственных средств, в понимании их природы и меха­низма действия на организм животных и человека. Боль­шое значение имело введение в научную практику как основу познания эксперимента, позволяющего отделить заблуждение от истины.

Краеугольный камень учения о лекарстве - положе­ние материалистической биологии о единстве организма и среды, которое гласит, что каждый организм для сво­его нормального развития и жизнедеятельности требует определенного комплекса факторов, которые его поро­дили и которые необходимы для построения тела и об-ме"на веществ. Изменение взаимосвязи между организ­мом и условиями окружающей его среды сопровожда­ется различными нарушениями жизнедеятельности ор­ганизма. Общее представление о принципах нарушения Жизнедеятельности организма создает объективные методологические предпосылки для понимания сущнос­ти о лекарстве и яде.

Если, болезнь возникает вследствие выпадения из комплекса необходимых условий одного или нескольких компонентов, а в роли лекарственного вещества высту­пают эти же компоненты, то назначение этих компо­нентов будет приводить к компенсации. Например, од­ним из компонентов комплекса необходимых условий является йод в количестве 400-500 мкг в сутки. Если содержание йода в пище или в воде уменьшается, а тем более если он вовсе отсутствует, развивается эндемиче­ский зоб. Следовательно, в этих эндемических участках в качестве эффективного средства профилактики и лече­ния данного заболевания будет являться йод, добавля­емый в соль или в воду. В данном случае это вещество, как один из факторов внешней среды, после специальной обработки выступает уже в новом качестве - ста­новится лекарством. Подобными веществами среды яв­ляются и витамины.

Различные нарушения жизнедеятельности организма возможны не только при расстройстве его взаимосвязи с условиями внешней среды, но и при изменениях внут­ренней среды организма.

Нормальная жизнедеятельность организма возможна только при относительном постоянстве условий внутрен­ней среды - гомеостазе. При недостатке или выпаде­нии одного из его компонентов также могут возникать различные формы патологии. В таких случаях необхо­димо компенсировать недостаток этих компонентов ис­кусственным введением нх в организм, но уже, в качест­ве лекарственных средств.

Однако нарушение жизнедеятельности организма возможно не только в случае дефицита того или иного фактора в комплексе необходимых условий, но и при чрезмерном воздействии на организм адекватных усло­вий или же чужеродных агентов, которые не являются необходимыми для нормальной жизнедеятельности. В этих случаях используют самые разнообразные вещест­ва.

Таким образом, лекарством можно назвать любое ве­щество минерального, растительного, животного, синте­тического или полусинтетичеокого происхождения, кото­рое может быть использовано для целенаправленного воздействия на организм человека или животного с целью профилактики заболеваний и лечения больных.

При оценке фармакологических свойств лекарствен­ных веществ нужно иметь в виду, что характер их био­логической активности в каждом конкретном случае оп­ределяется не только качеством, но и дозой, т. е. пере­ходом количества в качество. Материалистическая диа­лектика, в отличие от метафизики, учит, что нечто, при определенных условиях, может переходить в свою про­тивоположность и наоборот.

Однако, одно и то же лекарственное вещество в за­висимости от дозы может оказывать как благотворное, так и вредное влияние, т. е. может становиться ядом. Этому закону подчиняются все лекарственные средства, применяемые в практической медицине с древнейших времен. Выдающийся древнеиндийский врач Сушрута, касаясь источника и природы лекарственных веществ, писал: «Мы живем в мире лекарств. В руках невежды лекарство - яд и по своему действию может быть срав­нимо с огнем, в руках же людей сведущих оно уподобля­ется напитку бессмертия». Например, южноамерикан­ские индейцы давно подметили свойство кураре при по­падании в кровь вызывать обездвиживание животного и даже смерть. Они изготовляли из кураре мазь, кото­рой намазывали кончики стрел, используемые на охоте. Отсюда название этого вещества - «стрельный яд». Небольшие дозы кураре, а чаще всего его искусствен­ные аналоги и заменители (диплацин, дитилин и др.) широко применяются в современной медицине при ком­бинированном наркозе с целью временного расслабле­ния скелетной мускулатуры. Таким образом, правиль­ное представление о фармакологическом действии лекар­ственного средства можно составить только при диалек-тико-материалистическом подходе к оценке взаимодей­ствия организма и окружающей среды.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Главная цель фармакологии - изучение первичной фармакологической реакции, т. е. изучение явлений, ко­торые отражают самые начальные этапы взаимодейст­вия лекарственного вещества и организма. Современ­ная фармакология изучает качественные и количественные сдвиги в деятельности организма на молекулярном, клеточном, органном и системном уровнях при введе­нии лекарств.

Так фармакодинамика - это фармакологический эф­фект, возникающий при действии лекарственного веще­ства на организм. Первичная фармакологическая реак­ция, возникающая на месте взаимодействия лекарства с рецептором, является только пусковым звеном в дейст­вии лекарственного вещества. Оно перерастает в слож­ный многокомпонентный и многоступенчатый процесс на. системном уровне, уровне организма. Изучение вот это­го комплекса возникающих реакций во всей совокупно­сти и динамике определяет содержание понятия, «фар­макодинамика». Фармакодинамика включает в себя вопросы о видах и характере действия лекарств, меха­низмах их действия и факторах, влияющих на фармако­логический эффект. (Виды, характер и механизмы дей­ствия лекарственных веществ на организм: изменение чувствительности организма на лекарственные вещества при их повторном введении; комбинированное действие лекарственных веществ; виды синергизма и антагонизма необходимо изучить самостоятельно по учебнику «Фар­макология» под ред. А. Д. Харкевича, 1987. стр. 46 - 63).

Однако, значение физико-химических свойств и хими­ческой структуры для действия лекарственных веществ на организм нам необходимо рассмотреть сейчас.

Возможность первичной фармакологической реакции в клетке определяется двумя обстоятельствами. Во-пер­вых, молекулы лекарственного вещества должны ока­заться в непосредственной близости к циторецепторам. "Во-вторых, возможность взаимодействия молекул лекарственного вещества и циторецепторов определяется воз­можностью образования между взаимодействующими молекулами химических связей определенного типа (вандерваальсовых, водородных, диполь-дипольных, ионных).

Рассматривая зависимость действия лекарственного вещества от его физических свойств следует помнить и это надо знать, что «тела не действуют (не активны), если они не растворены или не растворимы», т. е. лекар­ственные вещества могут проявлять свою биологическую активность только в растворенном состоянии. Раствори­мость вещества зависит, с одной стороны - от его хи­мического соединения, с другой стороны - от природы растворителя. Известно, что неполярные соединения хо­рошо растворяются в неполярных или малополярных растворителях (эфире, хлороформе, этиловом спирте, жирах) и плохо растворяются в воде, являющейся по­лярным соединением.

Напротив, полярные соединения хорошо растворимы в воде. Если в организме неполярные соединения превра­щаются в полярные, например путем образования в его молекуле ОН- или СООН-групп, оно приобретает хоро­шую растворимость в воде.

Растворимость в воде улучшается также при иониза­ции вещества в кислой среде желудка (алкалоиды), в щелочной среде кишок (барбитураты) или при физиоло­гическом РЬ крови (многие алкалоиды).

Фармакологическая активность полярных и неполяр­ных соединений различна. Неполярные соединения легко растворяются в липоидах и поэтому свободно проника­ют через биологические барьеры: кожу, слизистую обо­лочку, ГЭБ, богатую липидами цитоплазматическую мембрану, плацентарный барьер и др.

Полярные соединения, а тем более ионизированные, плохо проникают через физиологические барьеры. Они могут вообще не попадать в кровь, например, через ко­жу или слизистые оболочки, а будучи введенными (Не­посредственно в кровь, - плохо или вообще не посту­пать в некоторые ткани, например в ЦНС. При введе­нии таких веществ эффект действия окажется незначи­тельным.

Таким образом, физические свойства вещества (агре­гатное состояние, молекулярная масса, растворимость) определяют характер, силу и скорость действия лекарст­венного вещества не только прямо, но и косвенно, по­скольку именно от физических свойств вещества зави­сит лекарственная форма, пути введения, способность всасывания, распределения в организме, скорость био­трансформации и выведения введенного вещества или его метаболитов из организма.

ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА ОТ ЕГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ

Всасывание, распределение, метаболизм, фармаколо­гический эффект и выведение лекарственного вещества из организма зависит от его химического строения, от характера и последовательности атомов в молекуле.

Замена одного атома в молекуле фармакологически ак­тивного вещества другим может сопровождаться су­щественным изменением активности.

Так, адреналина гидротартрат в своей химической структуре имеет три гидроксильные (ОН-) группы, рас-положеные у бензольного кольца и боковой цепочки, а эфедрина гидрохлорид имеет лишь только одну гидрок-сильную группу, и это уже сказывается на способности препаратов проникать через ГЭБ. Эфедрина гидрохло-1

рид проникает через ГЭБ быстрее, и, кроме того, оказы­вает

наиболее выраженное центральное фармакологическое действие. Другой пример:

Теофиллин

Кофеин, в своей химической структуре, имея три ме-тильных (СНз) группы, оказывает преимущественно центральное действие, в то время как теофиллин (так­же относящийся к ксантинам) при наличии двух метиль-ных групп действует преимущественно на периферичес­кие ткани и органы организма животного и человека.

Фармакологическая активность вещества зависит не только от характера и последовательности атомоз, но и от пространственного положения в молекуле относитель­но друг друга, т. е. от пространственной изомерии (сте-реоизомерии) молекул: оптической, геометрической, конформационной.

Таким образом, выяснение зависимости между химической структурой веществ и их биологической активно­стью является одним из наиболее важных направлений в создании новых препаратов. Кроме того, сопоставле­ние оптимальных структур для разных групп соедине­ний с одинаковым типом действия позволяет составить определенное представление об организации тех рецеп­торов, с которыми взаимодействуют данные лекарствен­ные средства.

ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Прямое резорбтивное действие любого лекарственно­го вещества зависит от его концентрации в крови и тка­нях организма. Концентрация вещества в крови возрас­тает с увеличением дозы. Как уже отмечалось раньше, лекарственные вещества распределяются, разрушаются (метабодизируются), связываются с составными частя­ми крови, с рецепторами организма и выводятся из него. Поэтому не все количество введенного вещества дости­гает места своего прямого специфического действия. Доза определяет концентрацию лекарственного вещест­ва, входящую в соприкосновение и во взаимодействие с живым веществом, и тем самым обусловливает интен­сивность процесса, составляющего содержание первич­ной фармакологической реакции, т.е. «силу» действия лекарства. От дозы лекарственного вещества зависит не только интенсивность, но и характер его действия. По­вышая количество введенного в организм лекарства, можно достигать не только количественного нарастания фармакологического эффекта, но и качественного его изменения.

При введении весьма малых доз лекарственного ве­щества действие его может вовсе не обнаруживаться и не сказываться на течении физиологических процессов. Действие лекарства начинает проявляться только при достижении какой-то «пороговой» дозы. Эту дозу на­зывают минимальной действующей.

Дозы лекарственного вещества, превышающие мини­мальную действующую, которые могут служить для ле­чебных целей и в которых лекарственное вещество не вызывает патологических отклонений в жизнедеятель­ности организма, называют лечебными или терапевтиче­скими дозами (средние терапевтические, максимальные терапевтические дозы). Более высокие дозы, при кото­рых могут проявляться патологические изменения, но­сят название токсических доз. В свою очередь токсиче­ские дозы можно подразделить на два вида доз - ми­нимальную токсическую, вызывающую незначительные патофизиологические изменения, и максимальную токсическую ЛД50, ЛД100. вызывающую летальный исход.

Таким образом, одно и то же вещество, в зависимости от того, в какой дозе оно введено, может быть и лекар­ственным веществом, и ядом.

Совершенно очевидно, что в лечебной практике могут быть использованы лишь те дозы лекарственного веще­ства, которые лежат в диапазоне между минимальной действующей и минимальной токсической дозами. Этот) диапазон называют широтой терапевтического действия лекарственного вещества или это соответствует терапев­тическому индексу, представляющему собой отношение минимальной смертельной дозы к минимальной терапев­тической.

Поэтому в экспериментальной фармакологии для ко­личественной оценки фармакологической активности и токсичности определяют на основании экспериментов. Терапевтический индекс равен:

где ЛД5о соответствует 50% гибели животных при вве­дении средней смертельной дозы лекарственного вещест­ва; ЕД5о - у 50% экспериментальных животных про­явился первичный фармакологический эффект при введе­нии средней эффективной дозы. Однако эти параметры, вычисленные на основании опытов на животных, не мо­гут быть перенесены на человека. Ориентировочные дан­ные об эффективных и токсических дозах фармакологи­ческих веществ применительно к человеку могут быть получены только из клинических наблюдений.

Кроме этих доз следует выделить еще несколько: выс­шую разовую дозу, высшую суточную, ударную, курсо­вую. Последнюю особенно следует учитывать при при­менении химиотерапевтических средств. Высшие тера­певтические дозы (разовые и суточные) ядовитых и сильнодействущих веществ приведены в Государствен­ной фармакопее СССР.