Гмг-коа редуктазы ингибитор. Ингибиторы гмг-коа редуктазы (статины) Комбинированная медикаментозная терапия ГЛП

Фосфорилирование и дефосфорилирование.

ГМГ-КоA-редуктаза – активна в дефосфорилированной форме и активируется в абсорбтивный период при участии инсулина.

Ингибируется – путем фосфорилирования под действием глюкагона (в постабсорбтивный период и при голодании).

2) Регуляция количества фермента:

а) регуляция на уровне транскрипции:

Стероиды – холестерол и желчные кислоты – подавляют транскрипцию гена ГМГ-КоА-редуктазы и синтез этого фермента.

Эстрогены – индукторы синтеза ГМГ-КоА-редуктазы – повышают синтез этого фермента.

б) регуляция протеолиза ГМГ-КоА-редуктазы :

ХС, желчные кислоты, оксипроизводные ХС и кортикостероиды стимулируют протеолиз молекул ГМГ-КоА-редуктазы , т.е. деградацию функционально активного фермента.

Большая часть синтезированного ХС и ЭХС удаляется из печени в составе ЛПОНП.

В крови ЛПОНП созревают, подвергаются действию ЛП-липазы и превращаются сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП.

После этого  белки апо E и апо C - II переносятся обратно из ЛПНП в ЛПВП.

ЛПНП – основная транспортная форма ХС, в которой он доставляется в ткани.

~ 70% ХС и ЭХС в крови находятся в составе ЛПНП.

Из крови ЛПНП поступают в печень (~ 75%) и другие ткани и доставляют в них ХС.

Захват ЛПНП из кровотока происходит всеми тканями организма с помощью ЛПНП-рецепторов:

ЛПНП-рецепторы помимо ЛПНП могут также захватывать из крови ЛППП, ЛПОНП и ХМ ост. .

ЛПНП-рецепторы взаимодействуют своим N -концевым гидрофобным доменом с белками апо B (B 48 и B 100 ) и апо E на поверхности липопротеинов (в основном: ЛПНП).

После этого  ЛП поглощаются тканями с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза.

«Обратный» транспорт холестерола

В «обратном» транспорте ХС, т.е. выведении избытка ХС из тканей и крови в печень, главную роль играют ЛПВП.

В печени образуются незрелые ЛПВП – ЛПВП-предшественники (ЛПВП предш. )

Они имеют дисковидную форму и состоят из бислоя фосфолипидов, с включенными в него белками-апопротеинами (A - I , С-П, Е).

ЛПВП предш. практически не содержат ХС.

Вначале, поступая в кровь, ЛПВП предш. отдают белки апо C-II и апо E ХМ и ЛПОНП.

Затем, ЛПВП предш. принимают холестерол с мембран клеток и поверхности других липопротеинов (в основном: ЛПНП).

Для этого к поверхности ЛПВП прикрепляется фермент лецитин-холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ) , поступающий в ЛПВП из крови.

Активатор ЛХАТ – белок апо A-I, который располагается на поверхности ЛПВП.

ХС перемещается в оболочку ЛПВП предш. путем облегченной диффузии при участии белка ABC1 (АТФ-связывающий кассетный белок).

ХС, поступающий в оболочку ЛПВП предш. вступает в реакцию этерификации, которую катализирует ЛХАТ :

В результате этой реакции образуются ЭХС, которые погружаются в гидрофобное ядро ЛПВП.

Таким образом, в оболочке ЛПВП предш. освобождается место для поступления следующей порции ХС.

По мере наполнения гидрофобного ядра эфирами холестерола ЛПВП предш. приобретают сферическую форму и превращаются в ЛПВП 3 :

Образованный лизолецитин связывается с альбумином и уносится с поверхности ЛПВП 3 током крови.

ЭХС поступают из ЛПВП 3 на ЛПОНП или ЛППП с помощью апоD-белка – «белка, переносящего ЭХС» (БПЭХ).

А обратно из ЛПОНП или ЛППП – ЛПВП 3 получают ТАГ и фосфолипиды.

=> ЛПВП увеличиваются в размере и превращаются в ЛПВП 2 .

ЛПВП 2 подвергаются действию печеночной липазы, которая гидролизует жиры в ЛПВП 2 , и превращается обратно в ЛПВП 3 , которые могут продолжать забирать ХС из тканей и ЛП.

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма:

Фармакологическое действие:

Показания:

Веро-Ловастатин

Международное название: Ловастатин (Lovastatin)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие:

Показания:

Веро-Симвастатин

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия IIa и IIb типа (при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза), ...

Зоватин

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Зокор

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Зорстат

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Кардиостатин

Международное название: Ловастатин (Lovastatin)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Гиполипидемическое средство, нарушает ранние этапы синтеза холестерина в печени (на стадии левалоновой кислоты). В организме образует свободную...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия с высокой концентрацией ЛПНП типа IIa и IIb (при неэффективности диетотерапии у пациентов в повышенным риском возникновения...

Левомир

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Лескол

Международное название: Флувастатин (Fluvastatin)

Лекарственная форма: капсулы, таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Синтетическое гиполипидемическое средство, оказывает гипохолестеринемическое действие. Является конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, превращающей...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия (при неэффективности диетотерапии), смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредериксона); коронарный...

ГМГ-КоА-редуктазы:

1) увеличение а) инсулин

2) снижение б) глюкагон

в) глюкокортикоиды

г) мевалонат

д) холестерин

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Механизм регуляции ГМГ КоА – редуктазы холестерином:

а) аллостерическая активация

б) ковалентная модификация

в) индукция синтеза

г) репрессия синтеза

д) активация протектором

Тест 18.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Коферментом ГМГ КоА-редуктазы (синтез холестерина) является:

б) НАДФН +Н +

в) НАДН +Н +

д) биотин

Тест 19.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Механизм регуляции синтеза В 100 , Е- рецепторов к ЛПНП холестерином:

а) аллостерическая активация регуляторного фермента

б) ковалентная модификация

в) индукция синтеза

г) репрессия синтеза

д) ингибирование регуляторного фермента по аллостерическому механизму

Тест 20.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Промежуточный продукт синтеза холестерина используется организмом для синтеза:

а) пуринов

б) пиримидинов

в) коэнзима Q

г) орнитина

д) тиамина

Тест 21.

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

Регуляторным ферментом превращения холестерина в желчные кислоты является ________________ .

Тест 22.

Синтез холестерина в печени увеличивается при диете богатой:

а) белками

б) углеводами

в) животными жирами

г) растительными маслами

д) витаминами

УСТАНОВИТЕ СТРОГОЕ СООТВЕТСТВИЕ.

Фермент: Процесс:

1) 7a холестеролгидроксилаза а) синтез эфиров холестерина в клетке

2) АХАТ б) синтез эфиров холестерина в крови

на поверхности ЛПВП

3) 1aхолестеролгидроксилаза в) синтез желчных кислот в печени

4) ЛХАТ г) синтез стероидных гормонов

д) образование активной формы

витамина Д 3 в почках

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Триглицериды хиломикронов и ЛПОНП гидролизуются:

а) панкреатической липазой

б) триацилглицеридлипазой

в) липопротеинлипазой

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

Статины снижают активность ГМГ-КоА-редуктазы по механизму ______________ ____________ ингибирования.

УСТАНОВИТЕ СООТВЕТСТВИЕ

(для каждого вопроса – несколько правильных ответов, каждый ответ может быть использован один раз)

УСТАНОВИТЕ ПРАВИЛЬНУЮ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ.

Поступление холестерина из печени в периферические ткани:

а) образование ЛПНП

б) присоединение в крови Апо С к ЛПОНП

в) образование ЛПОНП

г) действие ЛП-липазы

д) захват липопротеинов специфическими рецепторами тканей

ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.

Функции ЛПВП в крови:

а) транспорт холестерина из внепеченочных тканей в печень

б) снабжение апобелками других ЛП в крови

в) антиоксидантные функции по отношению к модифицированным ЛПНП

г) забирают свободный холестерин и передают эфиры холестерина

ЛП в крови

д) транспорт холестерина из печени в периферические ткани

ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.

Факторами риска развития атеросклероза являются:

а) гиперхолестеринемия

б) курение

в) высокое давление

г) снижение массы тела

д) гиподинамия

Ответы по теме: «ОБМЕН ХОЛЕСТЕРИНА.Липопротеины»

1. д 2 . б 3 . а 4. а

5. б 6. в 7. г 8 . д

9. б 10 .г 11 . б,в,д 12 . а,б,г,д

13. а,б,г,д 14 . 1в,2а,3г,4б

15. мевалонат, ГМГКоА-редуктаза

16. 1а 2бвгд

21. 7α-холестеролгидроксилаза

22. б,в

23. 1в, 2а, 3д, 4б

25. увеличивается

26 . конкурентное обратимое

27. 1ад 2бвг

28. вбгад

29. а,б,в,г

30. а,б,в,д

1. Тема 20. Нарушения липидного обмена

Самостоятельная работа студентов в аудиторное время

Место проведения – кафедра биохимии

Продолжительность занятия – 180 мин.

2. Цель занятия: научить студентов самостоятельной работе со специальной и справочной литературой по предложенной теме посредством решения ситуационных задач, аргументировано выступать по конкретным вопросам, дискутировать в кругу своих коллег и отвечать на их вопросы; закрепить знания по теме «Химия и обмен липидов».

3. Конкретные задачи:

3.1. Студент должен знать:

3.1.1. Строение и свойства липидов.

3.1.2. Переваривание липидов в ЖКТ.

3.1.3. Тканевой обмен жирных кислот (окисление и синтез).

3.1.4. Обмен кетоновых тел.

3.1.5. Синтез триглицеридов и фосфолипидов.

3.1.6. Взаимопревращение азотистых спиртов.

3.1.7. Обмен холестерина. Обмен эфиров холестерина.

3.1.8. ЦТК, как единый путь обмена липидов, углеводов и белков.

3.2. Студент должен уметь:

3.2.1. Анализировать, обобщать и излагать материалы литературы.

4. Мотивация: умение правильно адаптировать материалы справочников и журнальных статей необходимо для работы будущего специалиста; знания липидного обмена, обмена кетоновых тел, холестерина в норме и при патологии обязательны для практической работы врача.

5. Задание для самоподготовки: студенты должны изучить рекомендуемую литературу, используя вопросы для самоподготовки.

Основная:

5.1.1. Лекционный материал и материалы практических работ по теме "Липиды".

5.1.2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. "Биологическая химия". – М., Медицина. – 1998. - С.194-203, 283-287, 363-406.

5.1.3. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С.Северина. – М.: ГЭОТАР-Мед., 2003. – С.405-409, 417-431, 437-439, 491.

Дополнительная:

5.1.4. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. Руководство для врачей, СПб. – 1999. – Питер. - 505 с.

5.2. Подготовиться к тестовому контролю.

6. Вопросы для самоподготовки:

6.1. Синтез кетоновых тел, их использование организмом в норме.

6.2. Понятие кетоацидоза. Причины формирования кетоза, защитные

механизмы, предотвращающие гибельные для организма последствия.

6.3. Что такое b-окисление жирных кислот. Необходимые условия для

процесса.

6.4. Синтез фосфолипидов. Возможности синтеза в организме.

6.5. Взаимопревращение азотистых спиртов.

6.6. Сфинголипидозы, ганглиозидозы. Причины, приводящие к их

возникновению.

6.7. Переваривание липидов в ЖКТ.

6.8. Желчные кислоты. Строение и функции в организме.

6.9. Холестерин. Причины повышения уровня холестерина крови. Синтез, распад и транспорт холестерина.

6.10. Понятие о липопротеинах.

6.11. Причины развития атеросклероза

6.12. Перекисное окисление липидов и биоантиоксиданты.

6.13. Превращения арахидоновой кислоты в организме.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы являются наиболее активными гипохолестеринемическими средствами. Механизм действия :

в процессе образования холестерина в клетке участвует фермент ГМГ-КоА-редуктаза. Статины блокируют активность этого фермента, что приводит к уменьшению образования холестерина;

снижение синтеза холестерина в гепатоцитах сопровождается увеличением синтеза большого количества рецепторов для ЛПНП, вследствие этого происходит повышенное извлечение из крови и дальнейшее снижение уровня ЛПНП;

увеличение числа рецепторов к ЛПНП способствует снижению в крови уровня и их предшественников - ЛПОНП, что также способствует снижению как ЛПНП, так и общего холестерина.

Ловастатин (мевакор) - это неактивный лактон, выделенный из гриба Aspergillus terreus; в печени ловастатин превращается в активное соединение, которое захватывается гепатоцитами и в них осуществляет свое ингибирующее влияние на фермент ГМГ-КоА-редуктазу, в результате чего снижается синтез холестерина и ЛПНП. Ловастатин выпускается в таблетках по 0.02 г.

В начале лечения препарат назначается по 20 мг 1 раз в сутки во время ужина. Установлено, что однократный прием вечером более эффективен по сравнению с утренним приемом. Это объясняется тем, что холестерин синтезируется главным образом в ночные часы. Приблизительно через месяц при отсутствии гипохолестеринемического эффекта дозу увеличивают до 40 мг. Эта доза ловастатина может приниматься в 1 прием во время ужина или в два приема (во время завтрака и ужина). Еще через четыре недели суточную дозу препарата можно повысить до 80 мг, обязательно разделив ее на 2 приема (во время завтрака и ужина).

Лечение ловастатином можно продолжать длительно (несколько месяцев и даже лет), так как препарат является достаточно безопасным.

Закончено также исследование, результаты которого доказали, что ловастатин способен предотвращать и даже вызывать обратное развитие (регрессию) атеросклероза коронарных артерий и уменьшать их стенозирование. Установлено также, что ловастатин замедляет прогрессирование каротидного атеросклероза.

Симвастатин (зокор) - как и ловастатин, получен из грибков, является неактивным соединением, "пролекарством", в печени превращается в активное вещество, ингибирующее ГМГ-КоА-редуктазу. Симвастатин применяется в суточной дозе 20-40 мг. Переносимость препарата хорошая, лечение проводится в течение многих месяцев и даже лет.

По гипохолестеринемическому действию симвастатин считается самым сильнодействующим из ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Установлено, что симвастатин тормозит прогрессирование атеросклероза коронарных артерий и даже может уменьшать степень их стеноза, вызывать обратное развитие атеросклеротического процесса.

Установлено, что лечение симвастатином не только приводит к снижению уровня общего холестерина на 25%, ХС ЛПНП - на 35% при одновременном повышении содержания в крови ХС ЛПВП на 8%, но и значительно повышает выживаемость больных (на 30%) благодаря достоверному снижению смертности от ИБС (на 42%).

Правастатин - является активной формой и в отличие от ловастатина и симвастатина, оказывает антилипидемическое действие без предварительного метаболизма в печени. Является производным грибковых метаболитов. 60% препарата выводится почками, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении им больных с нарушением функциональной способности почек. Суточная доза правастатина составляет 20-40 мг. Под влиянием лечения правастатином ХС ЛПНП снижается на 25-30%, содержание холестерина в крови - на 20-25%, уровень ХС ЛПВП повышается на 5-8%. Одновременно установлены замедление прогрессирования коронарного атеросклероза, положительное влияние на клиническое течение ИБС (меньшая частота развития инфарктов миокарда и случаев смертности как от ИБС, так и "несердечной" смерти). Переносимость препарата хорошая. Лечение может продолжаться несколько месяцев и даже лет.

Флувастатин (лескол) - новый, полностью синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. В отличие от ловастатина, симвастатина и правастатина этот препарат не является производным грибковых метаболитов, основа его молекулы - индольное кольцо. Флувастатин - исходно активный препарат в отличие от других статинов, которые становятся активными, подвергаясь метаболизму в печени. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, выводится из организма преимущественно через желчные пути: с калом выводится 95% всосавшейся дозы и только 5% экскретируется почками.

Флувастатин назначается в вечернее время в суточной дозе 20-40 мг; переносимость и эффективность его не зависят от времени приема пищи. Гиполипидемический эффект флувастатина развивается уже в течение первой недели, достигает максимума через 3-4 недели и сохраняется на достигнутом уровне при продолжении лечения.

Гиполипидемический эффект флувастатина зависит от дозы, общий холестерин крови снижается на 22-25%, ХС ЛПНП - на 24-31%, возможно снижение уровня триглицеридов на 8-16% (этот эффект не всегда достоверно выражен). Увеличивается содержание в крови ХС ЛПВП (на 4-23%).

Установлено улучшение эндотелиальной функции артерий после лечения флувастатином, что способствует уменьшению спастических реакций коронарных артерий. Описана способность флувастатина увеличивать перфузию ишемизированных зон миокарда через 12 недель лечения.

При необходимости снизить высокий уровень не только ХС ЛПНП, но и триглицеридов флувастатин целесообразно комбинировать с безофибратом, соблюдая 12-часовый интервал между приемом этих препаратов.

Эффективным гиполипидемическим действием обладает комбинация флувастатина и никотиновой кислоты.

Флувастатин является эффективным и безопасным гиполипидемическим препаратом, показанным прежде всего для длительной терапии больных с гиперлипопротеинемией IIА типа (повышение уровня общего холестерина и ХС ЛПНП).

Аторвастатин - новый синтетический ингибитор ГМГ-КоА-рсдуктазы с выраженным гипохолестеринемическим эффектом. Кроме того, препарат значительно снижает уровень триглицеридов. Применяется при гиперлипопротеинемии IIА, IIБ, IV типов в дозе 5-10 мг/сут.

Побочные эффекты при лечении статинами

Статины (вастатины) являются достаточно безопасными, хорошо переносимыми гиполипидемическими средствами. Однако иногда могут возникать следующие побочные действия:

Влияние на печень . Статины действуют избирательно в клетках печени. Поэтому примерно у 1% больных возможно повышение содержания в крови АлАТ, обычно при применении больших доз препаратов. Вероятность поражения печени возрастает при сочетанном применении статинов и фибратов. Указанные изменения быстро проходят после прекращения приема препаратов.

Влияние на мышцы . У некоторых больных возможны появление миалгий, болезненности мышц, мышечной слабости, повышение содержания в крови креатинфосфокиназы. Опасность поражения мышц возрастает при одновременном использовании статинов и фибратов.

Желудочно-кишечные расстройства : тошнота, снижение аппетита, запоры, метеоризм.

Расстройства сна . Наблюдаются преимущественно при применении ловастатина и симвастина, при лечении правастати-ном возможна головная боль.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы не оказывают неблагоприятного влияния на углеводный и пуриновый обмен, что позволяет применять эти средства при лечении гиперлипопротеинемии у больных сахарным диабетом, ожирением, подагрой, бессимптомной гиперурикемией.

Сравнительная характеристика эффективности гиполипидемических препаратов

Об эффективности гиполипидемических средств принято судить на основании следующих показателей:

степень снижения в сыворотке крови уровней общего холестерина, ХС ЛПНП, других липидов и липопротеинов;

способность замедлять прогрессирование атеросклеротического процесса (в первую очередь в коронарных артериях) или вызывать его обратное развитие;

влияние длительной терапии на смертность от ИБС, сердечно-сосудистую и общую смертность, а также риск развития ИБС у "бессимптомных" лиц с гиперхолестеринемией.

Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов крови

Препарат, доза	Изменение уровня в крови, %
Препарат, доза	Общий ХС	ХС ЛПНП	ХС ЛПВП
Холестирамин, 24 г/сут
Никотиновая кислота, 4 г/сут
Гемфиброзил, 1,2 г/сут
Пробукол, 1 г/сут
Ловастатин, 40 мг/сут
Правастатин, 40 мг/сут
Флувастатин, 40 мг/сут
Симвастатин, 40 мг/сут

Как видно из таблицы, наиболее активно снижают содержание в крови ХС ЛПНП и общего холестерина статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы), особенно симвастатин.

Наиболее существенное повышение уровня ХС ЛПВП отмечено при лечении никотиновой кислотой, снижение содержания триглицеридов в крови наиболее характерно для никотиновой кислоты и гемфиброзила.

Согласно данным, по влиянию на уровень ХС ЛПНП 10 мг симвастатина приблизительно эквивалентны 20 мг ловастатина, 20 мг правастатина или 40 мг флувастатина в сутки.

Как указывалось выше, целью гиполипидемической терапии у больных ИБС является снижение и поддержание ХС ЛПНП на уровне ниже 100 мг/дл (< 2.6 ммоль/л), что может быть достигнуто лишь с помощью препаратов, способных снижать этот показатель на 20-35%. Этим требованиям соответствуют лишь ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) в дозах: ловастатин - 30 мг/сут, правастатин - 20 мг/сут, симвастатин - 15 мг/сут согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (1994).

Большое практическое значение имеет тот факт, что активная гиполипидемическая терапия, снижающая уровень ХС ЛПНП не менее чем на 20%, оказывает положительное влияние на состояние коронарных артерий. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - ловастатин и симвастин - это первые гиполипидемические препараты, которые в качестве монотерапии способны предотвращатьпрогрессирование коронарного атеросклероза и даже вызывать обратное развитие его у больных ИБС с гиперлипидемией.

Симвастатин соответствует всем трем условиям, предъявляемым современным гиполипидемическим средствам:

снижает уровень ХС ЛПНП в сыворотке крови не менее, чем на 20%, а во многих случаях обеспечивает длительное поддержание нормохолестеринемии (уровень общего холестерина ниже 5.2 ммоль/л);

замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и даже способствует обратному его развитию;

снижает риск развития фатальных и нефатальных осложнений ИБС, улучшает выживаемость больных с небольшой или умеренной гиперхолестеринемией.

Выбор гиполипидемических препаратов с учетом содержания в крови холестерина и триглицеридов (Национальная образовательная программа по холестерину, США)

Дифференцированное применение гиполипидемических средств

Гиполипидемические средства следует назначать с учетом типа гиперлипидемии, а также уровня в крови общего холестерина и триглицеридов.

В некоторых случаях показана комбинированная медикаментозная гиполипидемическая терапия:

при очень выраженной гиперхолестеринемии в целях снижения уровня ХС ЛПНП часто используют диетотерапию и два препарата, рекомендуют сочетание секвестрантов желчных кислот с никотиновой кислотой или ловастатином;

при одновременном повышении уровня ХС ЛПНП и триглицеридов рекомендуется сочетание секвестрантов желчных кислот с никотиновой кислотой или гемфиброзилом.

Другие гиполипидемические средства

Бензафлавин - производное рибофлавина. Препарат обладает В2-витаминными свойствами, повышает содержание в печени флавинов, восстанавливает энергетический обмен в митохондриях печени. Кроме того, бензафлавин понижает содержание в крови глюкозы, холестерина, триглицеридов, бета-липопротеинов. Начало гиполипидемического действия отмечается уже на 2-4-й день лечения, уровень холестерина снижается на 23%, бета-ЛП - на 21%, триглицеридов - на 30%, указанные эффекты сохраняются в течение всего срока лечения. Бензафлавин назначается внутрь по 0.04-0.06 г 1-2 раза в день. Переносимость препарата хорошая, побочных эффектов нет, лечение продолжается несколько месяцев.

Эссенциале - комплексный препарат, содержащий эссенциальные фосфолипиды, ненасыщенные жирные кислоты, витамины В6, В12, никотинамид, натрия пантотенат.

Препарат усиливает катаболизм холестерина. Наиболее эффективен при IIА и IIБ типах гиперлипопротеинемии. Назначают по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2-3 месяцев 3-4 раза в год.

В последние годы установлено, что эссенциальные фосфолипиды улучшают способность ЛПВП извлекать из артерий и транспортировать холестерин, т.е. эссенциале повышает антиатерогенные холестерин-акцепторные и холестерин-транспортные свойства ЛПВП.

Липостабил - препарат, близкий по механизму действия к эссенциале. Применяется для лечения гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, но чаще при IIА и IIБ типах гиперлипопротеинемии. Обычно применяется внутрь в капсулах - 1-2 капсулы 3 раза в день в течение 3 месяцев.

1 капсула содержит эссенциальных фосфолипидов - 300 мг, теофиллина - 50 мг.

1 ампула (10 мл) содержит эссенциальных фосфолипидов - 500 мг, витамина В6 - 4 мг, никотиновой кислоты - 2 мг, аденозин-5-монофосфата - 2 мг.

Поливитаминные сбалансированные комплексы

Поливитаминотерапия целесообразна в комплексном лечении больных атеросклерозом, так как способствует катаболизму атерогенных липопротеинов и улучшает метаболические процессы в миокарде, печени, головном мозге.

Эфферентная терапия

Эфферентная терапия в комплексной терапии больных атеросклерозом способствует выведению из организма холестерина и атерогенных липопротеинов. Используется следующие методы эфферентной терапии: энтеросорбция, гемосорбция, ЛПНП-аферез.

Гепатотропная терапия

Печень является главным органом, принимающим участие в синтезе и обмене липопротеинов. Коррекция нарушенной функциональной способности печени способствует проявлению положительного эффекта комплексной гиполипидемической терапии. Положительное гепатотропное влияние оказывают эссенциале, липостабил, поливитаминные комплексы, коферментные препараты (кокарбоксилаза, липоевая кислота, пиридоксальфосфат, фла-винат, кобамамид).

Пиридоксальфосфат - является коферментной формой витамина В6, назначается внутрь по 0.02-0.04 г 3-4 раза в день в течение 1-1.5 месяца.

Флавинат - коферментная форма витамина В2, вводится внутримышечно по 0.002 г (предварительно содержимое ампулы растворяется в 2 мл воды для инъекций) 2-3 раза в день в течение 1-1.5 месяца.

Кобамамид - коферментная форма витамина В12, применяется внутрь по 0.0005-0.001 г 3-6 раз в день в течение 1-1.5 месяцев.

Полезно также лечение рибоксином (предшественником АТФ, стимулирующим синтез белка). Применяется по 0.2-0.4 г 3 раза в день в течение 1-1.5 месяцев.

Для цитирования: Лангсьон П.Х., Лангсьон А.M. Медицинское применение ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы и сопутствующий дефицит коэнзима Q10. Обзор экспериментальных работ, выполненных на млекопитающих и человеке // РМЖ. 2007. №9. С. 747

Введение Все крупные испытания статинов показали, что при длительном приеме они могут быть небезопасны для пациентов с сердечной недостаточностью третьего и четвертого типов. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы или статины - класс препаратов, эффективно снижающих уровень ЛПНП-холестерина. Кроме того, данные препараты оказывают положительный эффект на сердечно-сосудистую систему и снижение смертности. На данный момент это одни из самых распространенных назначаемых препаратов в США, и миллионы пациентов принимают их регулярно. Согласно последним рекомендациям NCEP (Национальная программа изучения холестерина), даже пациенты с нормально низким уровнем ЛПНП-холестерина превентивно принимают статины для профилактики инсультов и инфарктов. Статины часто назначаются пожилым людям и получили широкое признание в медицинском сообществе. Позднее было показано противовоспалительное и тромбоцит-стабилизирующее действие статинов, что привело к их более широкому использованию. Достоверно показано, что мевалонатный путь участвует не только в биосинтезе холестерина, но также в биосинтезе жизненно необходимого кофермента Q10 (CoQ10 или убихинона). Таким образом, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы блокируют синтез как холестерина, так и CoQ10 . Взаимодействие статинов и CoQ10 было рассмотрено ранее .

Все крупные испытания статинов показали, что при длительном приеме они могут быть небезопасны для пациентов с сердечной недостаточностью третьего и четвертого типов. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы или статины - класс препаратов, эффективно снижающих уровень ЛПНП-холестерина. Кроме того, данные препараты оказывают положительный эффект на сердечно-сосудистую систему и снижение смертности. На данный момент это одни из самых распространенных назначаемых препаратов в США, и миллионы пациентов принимают их регулярно. Согласно последним рекомендациям NCEP (Национальная программа изучения холестерина), даже пациенты с нормально низким уровнем ЛПНП-холестерина превентивно принимают статины для профилактики инсультов и инфарктов. Статины часто назначаются пожилым людям и получили широкое признание в медицинском сообществе. Позднее было показано противовоспалительное и тромбоцит-стабилизирующее действие статинов, что привело к их более широкому использованию. Достоверно показано, что мевалонатный путь участвует не только в биосинтезе холестерина, но также в биосинтезе жизненно необходимого кофермента Q10 (CoQ10 или убихинона). Таким образом, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы блокируют синтез как холестерина, так и CoQ10 . Взаимодействие статинов и CoQ10 было рассмотрено ранее .
Известные на данный момент факты
Кофермент Q10 - кофермент для митохондриальных ферментативных комплексов, вовлеченных в окислительное фосфорилирование в производстве АТФ . Предполагается, что биоэнергетический эффект CoQ10 имеет решающее значение в его клиническом применении, особенно для клеток с повышенным уровнем метаболизма, таких как кардиомиоциты. Второе фундаментальное свойство CoQ10 - его антиоксидантная активность (способность гасить свободные радикалы) . CoQ10 - единственный известный жирорастворимый антиоксидант, для которого имеется система ферментов регенерации его окисленной формы - убихинола . CoQ10 циркулирует в крови с низкоплотными липидами и служит для уменьшения окисления ЛПНП-холестерина при окислительном стрессе . Известно, что CoQ10 тесно связан с витамином Е и служит для регенерации его активной (восстановленной) формы - a-токоферола , а также для восстановления аскорбиновой кислоты . Из более поздних исследований известно, что CoQ10 участвует в передаче электронов вне митохондрий, например, при работе оксидоредуктазы цитоплазматической мембраны , принимает участие в цитозольном гликолизе и, вероятно, активен в аппарате Гольджи и в лизосомах . CoQ10 также играет роль в увеличении мембранной текучести . Многочисленные биохимические функции CoQ10 были рассмотрены ранее в обзоре Crane .
CoQ10 необходим для синтеза ATФ в клетке и особенно важен для функционирования сердечной мышцы ввиду ее высокой метаболической активности. Дефицит CoQ10 в крови и сердечной мышце часто регистрировался при сердечной недостаточности . Австралийская группа кардиохирургов показала ухудшение функции сердечной мышцы, связанное с возрастным дефицитом CoQ10 у пациентов, подвергавшихся шунтированию коронарной артерии, которое полностью компенсировалось искусственным увеличением количества CoQ10 . Позднее эти исследователи провели испытания дооперационной CoQ10 терапии и показали улучшение результатов коронарного шунтирования . Клинические испытания дополнительной CoQ10 терапии при заболеваниях сердца (включая сердечную недостаточность, ишемическую болезнь, гипертензию) и при операциях на сердце были рассмотрены ранее .
В данный момент США переживают эпидемию застойной сердечной недостаточности с существенным увеличением смертности. Количество смертей вследствие застойной сердечной недостаточности возросло с 10000 случаев в год в 1968 г. до 42000 в 1993 г. Частота госпитализаций с данным диагнозом возросла более чем втрое с 1970 г. по 1994 г. Статистика крупнейших центров исследования данной проблемы - научного центра Генри Форда «Сердце» и Детройтского Института изучения сосудистых заболеваний - говорит том, что с 1989 по 1997 гг. данный диагноз стал ставиться вдвое чаще. За этот девятилетний период в центре Генри Форда было зарегистрировано 26442 случая, что соответствует росту от 9 до 20 случаев на 100 пациентов в год. Результаты были обработаны и предоставлены исследовательской организацией REACH (Resource Utilization Among Congestive Heart Failure) .
Статины впервые были представлены в 1987 г. и считаются наиболее эффективными препаратами для регуляции повышенного уровня холестерина. Несмотря на то, что статины хорошо переносятся большинством пациентов, они могут вызывать различного рода миопатии, из которых наиболее серьезной является рабдомиолиз. Данная проблема обсуждалась в недавней статье Томпсона , и, кратко подводя итог о негативном влиянии статина на мышечную ткань, можно сделать следующие выводы:
- прием статинов приводит к снижению количества холестерина в мембранах скелетных мышц,
- к снижению уровня убихинона,
- к снижению уровня фарнезилпирофосфата, интермедиата синтеза убихинона, необходимого для активации группы малых G-белков.
В данной статье мы рассмотрим существующую литературу об испытаниях на животных и человеке, оценивающих эффекты статинов, уровень CoQ10 в крови и тканях. Статининдуцированный дефицит CoQ10 также должен рассматриваться в контексте вышеупомянутой эпидемии сердечной недостаточности. Негативный эффект статинов, приводящий к снижению уровня CoQ10, должен быть принят во внимание врачами при их назначении.
Эксперименты на животных
С 1990 по 2001 гг. были опубликованы результаты 15 испытаний на животных шести различных видов: шесть на крысах, три на хомячках, три на собаках, одно на кроликах, одно на морских свинках и одно на обезьянах. В опытах на свинках и хомячках оценивали влияние статинов на уровень CoQ10 в крови и тканях. Девять из этих 15 исследований показали особо неблагоприятный эффект статинидуцированного дефицита CoQ10: уменьшенное производство ATФ, увеличение негативных последствий ишемии, увеличение смертности при кардиомиопатии, повреждение скелетных мышц и их дисфункцию. Некоторые из животных используют кофермент Q9 в качестве убихинона. Он является гомологом с более короткой цепью, чем кофермент Q10, и в этих случаях кофермент называют просто CoQ.
Первые данные, полученные на животных, были опубликованы в 1990 г. Уиллисом и говорили о существенном снижении концентрации CoQ в крови, сердце и печени самцов взрослых крыс после приема ловастатина. Ловастатининдуцированный дефицит CoQ в крови и тканях полностью компенсировался дополнительным приемом CoQ . В 1992 г. Лоу показал подобное снижение концентрации CoQ в печени и сердце крыс после приема ловастатина (мевилонина), подтверждая данные Уиллиса .
В 1993 г. Фуками и соавт. изучали симвастатин на кроликах и показали увеличение креатининкиназной и лактатдегидрогеназной активностей и некроз скелетных мышц . У кроликов, принимавших симвастатин, было отмечено значительное снижение концентрации CoQ в печени и миокарде по сравнению с контрольной группой. Интересно отметить, что уровень CoQ в скелетных мышцах при этом не изменился. Также в 1993 г. Белихард изучал действие ловастатина на хомячках, больных кардиомиопатией, и показал уменьшение уровня CoQ в миокарде на 33% по сравнению с контрольной группой . Искусственное снижение уровня холестерина у хомячков с помощью фенофибрата не приводило к снижению уровня кофермента Q10. Статины - единственный класс препаратов, блокирующих синтез липидов, которые при этом блокируют синтез мевалоновой кислоты.
В 1994 г. Диболд показал снижение концентрации CoQ в миокарде взрослых морских свинок (от 2 лет), при этом ловастатин не оказывал никакого эффекта на уровень CoQ молодых животных (2-4 месяца) . Показано, что взрослые животные более чувствительны к побочным эффектам статиновой терапии. Также в 1994 г. Луп показал снижение концентрации CoQ в печени крыс, которое полностью компенсировалось дополнительным приемом кофермента Q .
В 1995 г. Сейто показал, что симвастатин значительно снижает уровень CoQ10 в миокарде собаки, больной ишемией . Водорастворимый правастатин также изучался на этой модели, и оказалось, что он не вызывает ухудшения митохондриального окисления в миокарде собак, как и не снижает уровень CoQ10 в миокарде.
Предполагается, что жирорастворимый симвастатин вреднее благодаря тому, что лучше проникает в митохондриальную мембрану.
В 1997 г. Моранд изучал хомячков, обезьян и свинок и показал снижение уровня CoQ10 в сердце и печени при приеме симвастатина . Исследователи не видели никакого снижения уровня CoQ10 в сердце и печени при использовании экспериментального холестеринпонижающего препарата 2,3-оксидоскваленланостерол циклазы, который блокирует синтез холестерина ниже мевалоната и поэтому не снижает биосинтез кофермента Q10.
В 1998 г. Накахара сравнивал действия симвастатина (жирорастворимый ингибитор ГМГ-КоA-редуктазы) и правастатина (водорастворимый ингибитор) . В группе 1 кролики получали симвастатин в количестве 50 мг/кг в сутки в течение четырех недель. Было зарегистрировано сокращение CoQ10 в скелетных мышцах 22-36% и их некроз. Группа 2 получала правастатин по 100 мг/кг в сутки в течение четырех недель. Прием правастатина не вызвал повреждения скелетных мышц, но понизил уровень CoQ10 в них на 18-52%. В группе 3 животные получали высокую дозу правастатина - 200 мг/кг в сутки в течение трех недель и 300 мг/кг в сутки последующие три недели. При этом было отмечено большее снижение уровня CoQ10 в скелетных мышцах на 49-72% и их некроз. В 1998 г. Сугияма показал, что правастатин вызывает существенное снижение активности митохондриального комплекса I в мышечной ткани диафрагмы крыс в возрасте 35-55 недель . Авторы сделали вывод о необходимости тщательных клинических испытаний правастатина и его влиянии на дыхательные мышцы, особенно для пожилых пациентов.
В 1999 г. Ишихара исследовал действие статинов на собаках, больных ишемией. При этом жирорастворимые симвастатин, аторвастатин, флувастатин и серивастатин приводили к ухудшению сокращения миокарда после реперфузии, в то время как водорастворимый правастатин не оказывал вредного эффекта на сокращение сердца . В 2000 г. Сейто подтвердил его данные о негативном эффекте аторвастатина, флувастатина и серивастатина . В 2000 г. Калискан в экспериментах на крысах показал, что симвастатин приводит к существенному снижению уровня холестерина и концентрации ATФ в плазме крови в прямом соответствии со снижением уровня CoQ10 . В 2000 г. Марц в экспериментах на хомячках с наследственной кардиомиопатией показал, что ловастатин, но не правастатин, в дозе 10 мг/кг значительно увеличивает смертность хомячков в результате снижения уровня миокардиального CoQ10 . Наконец, в 2001 г. эксперименты Писаренко на крысах, получавших симвастатин в дозе 24 мг/кг в течение 30 дней, показали существенное уменьшение ATФ и креатининфосфата в миокарде, показав, что статининдуцированный дефицит CoQ10 оказывает негативное влияние на энергетику миокарда .
Итоги экспериментов на животных
Данные, полученные в результате исследований на животных, показывают, что статиновая терапия приводит к дефициту коэнзима Q10 в крови и тканях, а дефицит кофермента Q приводит к неблагоприятным последствиям при кардиомиопатии и ишемическом заболевании, а также к некрозу скелетных мышц. На морских свинках показано, что прием статинов приводит к снижению уровня CoQ в миокарде только взрослых животных. Существенное снижение уровня CoQ выявлено в ткани сердца и печени у хомяков, обезьян, свинок. Отдельно стоит отметить, что жирорастворимые статины имеют большую степень токсичности, что особенно проявлялось у собак с ишемией.
Таким образом, можно заключить, что статины способны снижать уровень кофермента Q у животных, и степень Q-дефицита зависит от принимаемой дозы статина. Во всех экспериментах, где животные принимали дополнительную дозу кофермента Q до приема статинов, дефицит кофермента Q полностью компенсировался.
Исследования на человеке
С 1990 г. опубликовано 15 исследований по изучению взаимодействия статинов на CoQ10, проведенных на человеке. Девять из них были одобрены медицинскими испытаниями, восемь из тех девяти испытаний показали искусственный дефицит CoQ10 в результате приема статинов.
Фолкерс в 1990 г. наблюдал пять пациентов, больных кардиомиопатией, у которых произошло существенное снижение уровня CoQ10 в крови и ухудшение состояния после приема ловастатина . Отмеченное снижение уровня CoQ10 в крови и клиническое ухудшение было компенсировано дополнительным приемом CoQ10.
В 1993 г. Воттс исследовал 20 пациентов, больных гиперлипидемией на фоне диеты с низким содержанием холестерина и приема симвастатина, и сравнивал их с 20 пациентами, больными гиперлипидемией на диете, и 20 из группы контроля . Пациенты, принимавшие симвастатин, имели значительно более низкий уровень кофермента Q10 в плазме крови и наиболее низкое отношение кофермента Q10 к холестерину, чем пациенты на диете или здоровые люди. Был сделан вывод, что симвастатин понижает уровень CoQ10 в плазме и более эффективно, чем уровень холестерина. Авторы подчеркивают, что данный побочный эффект симвастатина на биосинтез CoQ10 важен и требует дальнейших исследований. Также в 1993 г. Гирланда исследовал 30 пациентов с повышенным уровнем холестерина и 10 здоровых добровольцев двойным слепым методом, сравнивая плацебо, правастатин и симвастатин в течение трех месяцев . Правастатин и симвастатин показали существенное сокращение уровня холестерина и плазменного CoQ10, не только у больных пациентов, но и у здоровых добровольцев.
В 1994 г. Баргосси и соавт. провели исследования на 34 пациентах с повышенным уровнем холестерина, назначая по 20 мг симвастатина в течение шести месяцев, или 20 мг симвастатина плюс 100 мг CoQ10 . Исследование показало, что симвастатин понижает как уровень холестерина ЛПНП-формы, так и уровень CoQ10 в плазме и тромбоцитах. Отмеченное снижение уровня CoQ10 было компенсировано дополнительным его приемом в соответствующей группе пациентов. Дополнительный прием CoQ10 не сказался на снижении холестерина под действием симвастатина.
В 1995 г. Лааксонен показал существенное уменьшение количества CoQ10 в сыворотке крови у пациентов с повышенным уровнем холестерина, в течение четырех недель принимавших симвастатин, без снижения уровня CoQ10 в скелетных мышцах . В 1996 г. Лааксонен также исследовал образцы биопсии мышц 19 пациентов с повышенным уровнем холестерина, получавших симвастатин по 20 мг в сутки, и не обнаружил снижения уровня CoQ10 в скелетных мышцах по сравнению с контрольными образцами .
В 1996 г. Де Пинье исследовал 80 пациентов с повышенным уровнем холестерина; 40 пациентов принимали статины, 20 - фибраты, и 20 были контрольной группой . Результаты сравнивали с данными 20 здоровых людей. Уровень CoQ10 в сыворотке крови был самым низким в группе, принимавшей статины, и не изменился в остальных. Соотношение «лактат/пируват» в группе, принимавшей статины, было повышенным и указывало на митохондриальную дисфункцию, чего не было отмечено в остальных группах.
В 1997 г. Паломаки исследовал 27 мужчин с повышенным уровнем холестерина двойным слепым методом в течение шести недель (ловастатин по 60 мг в сутки или плацебо) . У пациентов, получавших ловастатин, было отмечено значительное снижение уровня убихинола в сыворотке крови и повышенная окисленность ЛПНП-холестерина.
В 1997 г. Мортенсен исследовал 45 пациентов с повышенным уровнем холестерина смешанным двойным слепым испытанием с ловастатином или правастатином в течение 18 недель . В зависимости от дозы было отмечено существенное снижение уровня CoQ10 в сыворотке крови у группы пациентов, принимавших правастатин: 1,27±0,34-1,02±0,31 mmol/L, p<0,01. В группе пациентов, принимавших ловастатин, было более выраженное снижение CoQ10 в сыворотке крови: 1,18±0,36-0,84±0,17 mmol/L p<0,001. Авторы заключили: несмотря на то, что данные препараты довольно эффективны и безопасны для кратковременных курсов, при более длительной терапии необходимо учитывать негативные последствия снижения уровня CoQ10.
В 1998 г. Паломаки исследовал 19 мужчин с повышенным уровнем холестерина и болезнью коронарной артерии, принимавших ловастатин с дополнительным приемом CoQ10 или без него . У группы пациентов, принимавших ловастатин с CoQ10, время изоляции при медь-опосредованном окислении ЛПНП увеличилось на 5% (p=0,02). При окислении AMVN (2,2-азобис (2,4-диметилвалеронитрил)) более быстрое истощение ЛПНП-убихинола и время изоляции в сопряженном образовании диена при приеме ловастатина значительно улучшилось при дополнительном приеме CoQ10.
В 1999 г. Мияке исследовал 97 пациентов, больных инсулиннезависимой формой диабета при приеме ловастатина, и показал существенное снижение CoQ10 в сыворотке крови наряду со снижением уровня холестерина . Пероральный прием CoQ10 значительно увеличил уровень CoQ10 в сыворотке крови, не оказав влияния на снижение уровня холестерина. К тому же дополнительный прием CoQ10 значительно уменьшил кардиоторакальные соотношения от 51,4±5,1-49,2±4,7% (p<0,03). Авторы заключили, что уровень CoQ10 в сыворотке крови значительно снизился при статиновой терапии и, возможно, связан с субклинической диабетической кардиомиопатией, обратимой дополнительным приемом CoQ10.
В 1999 г. Де Лоргери исследовал двойным слепым методом 32 пациента, получавших по 20 мг симвастатина, в сравнении с 32 пациентами, получавшими 200 мг фенофибрата . В сыворотке пациентов, получавших симвастатин, было отмечено существенное снижение уровня CoQ10, чего не отмечалось в группе, получавшей фенофибрат. После 12-недельной терапии не было отмечено никаких заметных изменений в выбрасываемой фракции крови из левого желудочка сердца. Наблюдалось снижение миокардиального резерва с выравниванием пика выброса в ответ на нагрузку, что можно объяснить статининдуцированной диастолической дисфункцией у пациентов. К сожалению, в данном исследовании измерялись только систолические показатели.
В 2001 г. Блеске потерпел неудачу при попытке показать общее снижение уровня CoQ10 в крови 12 молодых здоровых добровольцев с нормальным уровнем холестерина при приеме правастатина или аторвастатина в течение четырех недель . Также в 2001 г. Вонг отметил, что благотворный противовоспалительный эффект симвастатина на человеческие моноциты полностью обратим при добавлении мевалоната, но не CoQ10. Он показал, что дополнительное введение CoQ10 никак не коррелирует со статинопосредованным противовоспалительным эффектом . Самые последние исследования статинов и кофермента Q были проведены Джула и опубликованы в JAMA . Симвастатин в дозе 20 мг в сутки вызывал снижение уровня CoQ10 в сыворотке крови на 22% (p<0,001). Клинические последствия дефицита CoQ10 не были выявлены ввиду краткосрочности данного исследования.
Итоги исследований на человеке
В исследованиях, проведенных на людях, было четко показано снижение уровня CoQ10 в крови, особенно при приеме статинов в повышенных дозах и у пожилых пациентов. В одном из исследований пациентов, ранее имевших сердечную недостаточность, было показано, что недостаток CoQ10 в крови у них коррелировал с падением объема фракции выброса крови и с общим клиническим ухудшением состояния. Дополнительный прием CoQ10 помогает предотвратить его недостаток в крови, а также, что было показано в одном из исследований, в тромбоцитах. Понижение уровня CoQ10 в сыворотке крови было связано с возрастанием соотношения «лактат/пируват», что, по-видимому, объясняется ухудшением функции митохондрий вследствие статининдуцированного дефицита CoQ10. Более того, два исследования показали увеличение окисляемости ЛПНП-холестерина, связанного со статининдуцированным снижением уровня CoQ10 в крови. Показано, что дополнительный прием CoQ10 приводит к повышению его содержания в липидах низкой плотности, а также заметно снижает окисляемость ЛПНП-холестерина. Одно из исследований, проведенное на 12 молодых здоровых добровольцах с нормальным липидным балансом, показало отсутствие снижения уровня CoQ10 при приеме статинов. А еще одно исследование показало отсутствие снижения уровня CoQ10 в скелетных мышцах при приеме статинов у пациентов с повышенным уровнем холестерина. У пациентов, больных диабетом, недостаток CoQ10 четко коррелирует с субклинической кардиомиопатией, с заметным улучшением показателей при дополнительном приеме. Из данных исследований можно заключить, что прием CoQ10 помогает предотвратить его недостаток при статиновой терапии без каких-либо побочных эффектов.
Побочные эффекты и взаимодействие
с другими препаратами
CoQ10 - широко продаваемый препарат как в США, так и в других странах, хорошо известный, безопасный, нетоксичный и прошедший многократные испытания на людях и животных. Одни из последних результатов исследований его безопасности опубликованы Вильямсом . Возможную токсичность CoQ10 исследовали на крысах в течение года, вводя им дозы 100, 300, 600 и 1200 мг на кг веса в сутки; при этом никаких патологий не обнаружилось. Клинические испытания на людях проводились на 23 пациентах с болезнью Паркинсона, получавших дозу 1200 мг в сутки , и на больных, страдающих наследственной мозжечковой атаксией с острым недостатком CoQ10 в мышцах , которым назначалось до 3000 мг CoQ10 в сутки. Побочные эффекты при приеме не отмечались. На данный момент было проведено около 34 испытаний CoQ10 с плацебоконтролем в общей сложности на 2152 пациентах, и побочные эффекты не отмечались. Большинство испытаний были рассмотрены ранее . Кроме перечисленных, были проведены ряд добровольных долгосрочных (до 8 лет) испытаний CoQ10 (в дозах до 600 мг в сутки) при сердечно-сосудистых заболеваниях, которые не выявили никаких побочных эффектов или токсичности препарата. В случае диагноза «сердечная недостаточность» было проведено 39 испытаний с 4498 участниками, которые показали полную безопасность препарата и лишь в одном случае - легкую тошноту. Безопасность при длительном приеме и нейтральность CoQ10 была показана Лангсжоном в 1990 г. в процессе шестилетних испытаний на 126 пациентах . Позднее в 1993 г. Мориско опубликовал результаты испытаний CoQ10 двойным слепым методом на 126 пациентах с диагнозом «сердечная недостаточность» . Исследователи показали значительное уменьшение количества случаев госпитализации и ухудшения самочувствия в группах, получавших CoQ10, и отсутствие каких-либо побочных эффектов. В 1994 г. Баджио опубликовал результаты масштабных испытаний на 2664 пациентах с сердечной недостаточностью, получавших по 150 мг CoQ10 в сутки, которые показали нейтральность препарата .
Также в 1994 г. Лангсжон опубликовал результаты длительных наблюдений 424 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получавших от 75 до 600 мг CoQ10 в сутки в течение 8 лет. Исследование не выявило побочных эффектов взаимодействия с другими препаратами . Лишь у одного из пациентов проявилась легкая тошнота. Было опубликовано два кратких сообщения о том, что CoQ10 может взаимодействовать с кумадином (варфарином), и, возможно, будет оказывать эффект, сходный с витамином К . Но в данный момент это не доказано и является предметом исследований ближайшего времени . Врачи должны тщательно и с большим вниманием следить за пациентами, принимающими кумадин, особенно при смене диеты или сочетании CoQ10 с другими препаратами. Несмотря на 18-летний опыт применения CoQ10, к этому времени известен лишь один случай сочетания CoQ10 и кумадина у одного и того же пациента в дозе 6000 мг в сутки (неопубликованные данные).
Выводы
Общепризнанные препараты-ингибиторы ГМГ-КоA-
редуктазы блокируют биосинтез как холестерина, так и CoQ10. Снижение уровня обоих этих веществ напрямую зависит от дозы препарата. Недостаток CoQ10, по-видимому, не сказывается на молодых здоровых пациентах, особенно при краткосрочном приеме, однако испытания на животных показали наличие ряда негативных эффектов на миокард, особенно у взрослых животных. Это подтверждают данные, полученные на людях с сердечной недостаточностью, которые продемонстрировали проявление статининдуцированного дефицита CoQ10. Известно, что недостаток CoQ10 ярко выражен в крови и тканях при сердечной недостаточности . Нормальный уровень CoQ10 в крови составляет 1,0±0,2 мкг/мл, и недостатком считается уровень 0,6±0,2 мкг/мл. Также известно, что уровень CoQ10 устойчиво падает с возрастом, после 40 лет . Статины приводят к недостатку CoQ10, который в совокупности с уже существующим уменьшением коэнзима Q10 при сердечно-сосудистых заболеваниях и с возрастом может ухудшить функцию миокарда. Однако неприятная особенность статиновых препаратов понижать уровень CoQ10 вместе с уровнем холестерина может быть полностью компенсирована дополнительным приемом CoQ10 при статиновой терапии.

Литература
1. R. Alleva, M. Tomasetti, S. Bompadre and G.P. Littarru, Oxidation of LDL and their subfractions: kinetic aspects and CoQ10 content, Molecular Aspects of Medicine 18 (1997), s105-s112.
2. E. Baggio, R. Gandini, A.C. Plancher, M. Passeri and G. Carmosino, Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. CoQ10 Drug Surveillance Investigators, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s287-s294.
3. A.M. Bargossi, M. Battino, A. Gaddi, P.L. Fiorella, G. Grossi, G. Barozzi, R. Di Giulio, G. Descovich, S. Sassi and M.L. Genova et al., Exogenous CoQ10 preserves plasma ubiquinone levels in patients treated with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors, Int. J. Clin. Lab. Res. 24(3) (1994), 171-176.
4. P. Belichard, D. Pruneau and A. Zhiri, Effect of a long-term treatment with lovastatin or fenofibrate on hepatic and cardiac ubiquinone levels in cardiomyopathic hamster, Biochim. Biophys. Acta 1169(1) (1993), 98-102.
5. R.F. Beyer and L. Ernster, The antioxidant role of coenzyme Q, in: Highlights in Ubiquinone research, G. Lenaz, O. Barnabei, A. Rabbi and M. Battino, eds, Taylor and Francis, London, 1990, pp. 191-213.
6. B.E. Bleske, R.A. Willis, M. Anthony, N. Casselberry, M. Datwani, V.E. Uhley, S.G. Secontine and M.J. Shea, The effect of pravastatin and atorvastatin on coenzyme Q10, Am. Heart. J. 142(2) (2001), E2.
7. E.G. Bliznakov and D.J. Wilkins, Biochemical and clinical consequences of inhibiting coenzyme Q10 biosynthesis by lipid-lowering HMG-CoA reductase inhibitors (statins): A critical Overview, Advances in Therapy 15(4) (1998), 218-228.
8. E.G. Bliznakov, Lipid-lowering drugs (statins), cholesterol, and coenzyme Q10. The Baycol case - a modern Pandora’s box, Biomed Pharmacother 56 (2002), 56-59.
9. S. Caliskan, M. Caliskan, F. Kuralay and B. Onvural, Effect of simvastatin therapy on blood and tissue ATP levels and erythrocyte membrane lipid composition, Res. Exp. Med. (Berl.) 199(4) (2000), 189-194.
10. A. Constantinescu, J.J. Maguire and L. Packer, Interactions between ubiquinones and vitamins in membranes and cells, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s57-s65.
11. F.L. Crane, Biochemical functions of coenzyme Q10, J. Am. Coll. Nutr. 20(6) (2001), 591-598.
12. M. de Lorgeril, P. Salen, L. Bontemps, P. Belichard, A. Geyssant and R. Itti, Effects of lipid-lowering drugs on left ventricular function and exercise tolerance in dyslipidemic coronary patients, J. Cardiovasc. Pharmacol. 33(3) (1999), 473-478.
13. G. De Pinieux, P. Chariot, M. Ammi-Said, F. Louarn, J.L. Lejonc, A. Astier, B. Jacotot and R. Gherardi, Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratio, Br. J. Clin. Pharmacol. 42(3), 333-337.
14. B.A. Diebold, N.V. Bhagavan and R.J. Guillory, Influences of lovastatin administration on the respiratory burst of eukocytes and the phosphorylation potential of mitochondria in guinea pigs, Biochim. Biophys. Acta 1200(2) (1994), 100-108.
15. J. Engelsen, J.D. Nielsen and K. Winther, Effect of coenzyme Q10 and Ginkgo biloba on warfarin dosage in stable, long-term warfarin treated outpatients. A randomised, double blind, placebo-crossover trial, Thromb. Haemost. 87(6) (2002), 1075-1076.
16. L. Ernster and P. Forsmark-Andree, Ubiquinol: an endogenous antioxidant in aerobic organisms, Clinical Investigator 71(8) (1993), S60-S65.
17. K. Folkers, P. Langsjoen, R. Willis, P. Richardson, L.J. Xia, C.Q. Ye and H. Tamagawa, Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87(22) (1990), 8931-8934.
18. K. Folkers, G.P. Littarru, L. Ho, T.M. Runge, S. Havanonda and D. Cooley, Evidence for a deficiency of coenzyme Q10 in human heart disease, Int. Z. Vitaminforsch 40(3) (1970), 380-390.
19. K. Folkers, S. Vadhanavikit and S.A. Mortensen, Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82(3) (1985), 901-904.
20. M. Fukami, N. Maeda, J. Fukushige, Y. Kogure, Y. Shimada, T. Ogawa and Y. Tsujita, Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on skeletal muscles of rabbits, Res. Exp. Med. (Berl.) 193(5) (1993), 263-273.
21. G. Ghirlanda, A. Oradei, A. Manto, S. Lippa, L. Uccioli, S. Caputo, A.V. Greco and G.P. Littarru, Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study, J. Clin. Pharmacol. 33(3) (1993), 226-229.
22. L. Gille and H. Nohl, The existence of a lysosomal redox chain and the role of ubiquinone, Arch Biochem Biophys 375(2) (2000), 347-354.
23. J.L. Goldstein and M.S. Brown, Regulation of the mevalonate pathway, Nature 343(6257) (1990), 425-430.
24. C. Gomez-Diaz, J.C. Rodriguez-Aguilera, M.P. Barroso, J.M. Villalba, F. Navarro, F.L. Crane and P. Navas, Antioxidant ascorbate is stabilized by NADH-coenzyme Q10 reductase in the plasma membrane, J. Bioenerg Biomembr 29(3) (1997), 251-257.
25. K. Ichihara, K. Satoh, A. Yamamoto and K. Hoshi, Are all HMG-CoA reductase inhibitors protective against ischemic heart disease? (Article in Japanese), Nippon Yakurigaku Zasshi 114(1) (1999), 142-149.
26. A. Jula, J. Marniemi, H. Risto, A. Virtanen and T. Ronnemaa, Effects of diet and simvastatin on serum lipids, insulin, and antioxidants in hypercholesterolemic men. A randomized conrolled trial, JAMA 287(5) (2002), 598-605.
27. A. Kalen, E.L. Appelkvist and G. Dallner, Age-related changes in the lipid compositions of rat and human tissues, Lipids 24(7) (1989), 579-584.
28. N. Kitamura, A. Yamaguchi, O. Masami, O. Sawatani, T. Minoji, H. Tamura and M. Atobe, Myocardial tissue level of coenzyme Q10 in patients with cardiac failure, in: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 4), K. Folkers and Y. Yamamura, eds, Elsevier, Amsterdam, 1984, pp. 243-252.
29. R. Laaksonen, K. Jokelainen, T. Sahi, M.J. Tikkanen and J.J. Himberg, Decreases in serum ubiquinone concentrations do not result in reduced levels in muscle tissue during short-term simvastatin treatment in humans, Clin. Pharmacol. Ther. 57(1) (1995), 62-66.
30. R. Laaksonen, K. Jokelainen, J. Laakso, T. Sahi, M. Harkonen, M.J. Tikkanen and J.J. Himberg, The effect of simvastatin treatment on natural antioxidants in low-density lipoproteins and high-energy phosphates and ubiquinone in skeletal muscle, Am. J. Cardiol. 77(10) (1996), 851-854.
31. C. Landbo and T.P. Almdal, Interaction between warfarin and coenzyme Q10, (Article in Danish), Ugeskr. Laeger. 160(22) (1998), 3226-3227.
32. H. Langsjoen, P. Langsjoen, P. Langsjoen, R. Willis and K. Folkers, Usefulness of coenzyme Q10 in clinical cardiology: a long-term study, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s165-s175.
33. P.H. Langsjoen and A.M. Langsjoen, Review of coenzyme Q10 in cardiovascular disease with emphasis on heart failure and ischemia reperfusion, Asia Pacific Heart J. 7(3) (1998), 160-168.
34. P.H. Langsjoen and A.M. Langsjoen, Overview of the use of CoQ10 in cardiovascular disease, BioFactors 9 (1999), 273-284.
35. P.H. Langsjoen, P.H. Langsjoen and K. Folkers, Long-term efficacy and safety of coenzyme Q10 therapy for idiopathic dilated cardiomyopathy, Am. J. Cardiol. 65(7) (1990), 521-523.
36. A. Lawen, R.D. Martinius, G. McMullen, P. Nagley, F. Vaillant, E.J. Wolvetang and A.W. Linnane, The universality of bioenergetic disease: The role of mitochondrial mutation and the putative inter-relationship between mitochondria and plasma membrane NADH oxidoreductase, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s13-s27.
37. G. Lenaz and D. Esposti, Physical properties of ubiquinones in model systems and membranes, in: Coenzyme Q. Biochemistry, Bioenergetics and Clinical Applications of Ubiquinone, (Chapter IV), G. Lenaz, ed., John Wiley & Sons, 1985, pp. 83-105.
38. G. Lenaz, R. Fato, C. Castelluccio, M. Battino, M. Cavazzoni, H. Rauchova and G.P. Castelli, Coenzyme Q saturation kinetics of mitochondrial enzymes: Theory, experimental aspects and biomedical implications, in: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 6), K. Folkers, T. Yamagami and G.P. Littarru, eds, Elsevier, Amsterdam, 1991, pp. 11-18.
39. G.P. Littarru, L. Ho and K. Folkers, Deficiency of coenzyme Q10 in human heart disease. Part I, Internat. J. Vit. Nutr. Res. 42(2) (1972), 291-305.
40. G.P. Littarru, L. Ho and K. Folkers, Deficiency of coenzyme Q10 in human heart disease. Part II, Internat. J. Vit. Nutr. Res. 42(3) (1972), 413-434.
41. R.A. Loop, M. Anthony, R.A. Willis and K. Folkers, Effects of ethanol, lovastatin and coenzyme Q10 treatment on antioxidants and TBA reactive material in liver of rats, Molecular Aspects of Medine 15 (1994), s195-s206.
42. P. Low, M. Andersson, C. Edlund and G. Dallner, Effects of mevinolin treatment on tissue dolichol and ubiquinone levels in the rat, Biochim. Biophys. Acta 1165(1) (1992), 102-109.
43. W. Marz, R. Siekmeier, H.M. Muller, H. Wieland, W. Gross and H.G. Olbrich, Effects of lovastatin and pravastatin on the survival of hamsters with inherited cardiomyopathy, J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 5(4) (2000), 275-279.
44. P.A. McCullough, E.F. Philbin, J.A. Spertus, S. Kaatz, K.R. Sandberg and W.D. Weaver, Confirmation of a heart failure epidemic: findings from the Resource Utilization Among Congestive Heart Failure (REACH) study, J. Am. Coll. Cardiol. 39(1) (2002), 60-69.
45. Y. Miyake, A. Shouzu, M. Nishikawa, T. Yonemoto, H. Shimizu, S. Omoto, T. Hayakawa and M. Inada, Effect of treatment with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on serum coenzyme Q10 in diabetic patients, Arzneimittelforschung 49(4) (1999), 324-329.
46. P. Mitchell, Possible molecular mechanism of the protonmotive function of cytochrome systems, J. Theor. Biol 62 (1976), 327-367.
47. P. Mitchell, The classical mobile carrier function of lipophilic quinones in the osmochemistry of electron-driven proton translocation, in: Highlights in Ubiquinone Research, G. Lenaz, O. Barnabei, A. Rabbi and M. Battino, eds, Taylor and Francis, London, 1990, pp. 77-82.
48. O.H. Morand, J.D. Aebi, H. Dehmlow, Y.H. Ji, N. Gains, H. Lengsfeld and J.F. Himber, Ro 48-8.071, a new 2,3-oxidosqualene:lanosterol cyclase inhibitor lowering plasma cholesterol in hamsters, squirrel monkeys, and minipigs: comparison to simvastatin, J. Lipid Res. 38(2) (1997), 373-390.
49. C. Morisco, B. Trimarco and M. Condorelli, Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long-term multicenter randomized study, Clinical Investigator 71(8) (1993), S134-S136.
50. S.A. Mortensen, A. Leth, E. Agner and M. Rohde, Dose-related decrease of serum coenzyme Q10 during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors, Molecular Aspects of Medicine 18 (1997), s137-s144.
51. O. Musumeci, A. Naini, A.E. Slonim, N. Skavin, G.L. Hadjigeorgiou, N. Krawiecki, B.M. Weissman, C.Y. Tsao, J.R. Mendell, S. Shanske, D.C. De Vivo, M. Hirano and S. DiMauro, Familial cerebellar ataxia with muscle coenzyme Q10 deficiency, Neurology 56(7) (2001), 849-855.
52. K. Nakahara, M. Kuriyama, Y. Sonoda, H. Yoshidome, H. Nakagawa, J. Fujiyama, I. Higuchi and M. Osame, Myopathy induced by HMG-CoA reductase inhibitors in rabbits: a pathological, electrophysiological, and biochemical study, Toxicol. Appl. Pharmacol. 152(1) (1998), 99-106.
53. H. Nohl and L. Gille, The existence and significance of redox-cycling ubiquinone in lysosomes, Protoplasma 217(1-3) (2001), 9-14.
54. A. Palomaki, K. Malminiemi and T. Metsa-Ketela, Enhanced oxidizability of ubiquinol and alpha-tocopherol during lovastatin treatment, FEBS Lett 410(2-3) (1997), 254-258.
55. A. Palomaki, K. Malminiemi, T. Solakivi and O. Malminiemi, Ubiquinone supplementation during lovastatin treatment: effect on LDL oxidation ex vivo, J. Lipid Res. 39(7) (1998), 1430-1437.
56. O.I. Pisarenko, I.M. Studneva, V.Z. Lankin, G.G. Konovalova, A.K. Tikhaze, V.I. Kaminnaya and Y.N. Belenkov, Inhibitor of beta-hydroxy-beta-methylglutaryl coenzyme A reductase decreases energy supply to the myocardium in rats, Bull. Exp. Biol. Med. 132(4) (2001), 956-958.
57. F.L. Rosenfeldt, S. Pepe, R. Ou, J.A. Mariani, M.A. Rowland, P. Nagley and A.W. Linnane, Coenzyme Q10 improves the tolerance of the senescent myocardium to aerobic and ischemic stress: studies in rats and in human atrial tissue, Biofactors 9(2-4) (1999), 291-299.
58. F.L. Rosenfeldt, S. Pepe, A. Linnane, P. Nagley, M. Rowland, R. Ou, S. Marasco and W. Lyon, The effects of ageing on the response to cardiac surgery: protective strategies for the ageing myocardium, Biogerontology 3(1-3) (2002), 37-40.
59. H. Rudney, A.M.D. Nambudiri and S. Ranganathan, The regulation of the synthesis of coenzyme Q in fibroblasts and in heart muscle, in: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 3), K. Folkers and Y. Yamamura, eds, Elsevier/North-Holland Press, 1981, pp. 279-290.
60. K. Satoh and K. Ichihara, Lipophilic HMG-CoA reductase inhibitors increase myocardial stunning in dogs, J. Cardiovasc. Pharmacol. 35(2) (2000), 256-262.
61. K. Satoh, A. Yamato, T. Nakai, K. Hoshi and K. Ichihara, Effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on mitochondrial respiration in ischaemic dog hearts, Br. J. Pharmacol. 116(2) (1995), 1894-1898.
62. C.W. Shults, D. Oakes, K. Kieburtz, M.F. Beal, R. Haas, S. Plumb, J.L. Juncos, J. Nutt, I. Shoulson, J. Carter, K. Kompoliti, J.S. Perlmutter, S. Reich, M. Stern, R.L. Watts, R. Kurlan, E. Molho, M. Harrison, M. Lew and Parkinson Study Group, Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline, Arch. Neurol. 50(10) (2002), 1541-1550.
63. M. Soderberg, C. Edlund, K. Kristensson and G. Dallner, Lipid composition of different regions of the human brain during aging, J. Neurochem. 54(2) (1990), 415-423.
64. O. Spigset, Reduced effect of warfarin caused by ubidecarenone, Lancet 344(8933) (1994), 1372-1373.
65. S. Sugiyama, HMG CoA reductase inhibitor accelerates aging effect on diaphragm mitochondrial respiratory function in rats, Biochem. Mol. Biol. Int. 46(5) (1998), 923-931.
66. P.D. Thompson, P. Clarkson and R.H. Karas, Statin-associated myopathy, JAMA 289(13) (2003), 1681-1690.
67. J.M. Villalba, F. Navarro, C. Gomez-Diaz, A. Arroyo, R.I. Bello and P. Navas, Role of cytochrome b5 reductase on the antioxidant function of coenzyme Q in the plasma membrane, in: Molecular Aspects of Medicine, (Vol. 18), G.P. Littarru, M. Alleva, M. Battino and K. Folkers, eds, 1997, pp. s7-s13.
68. G.F. Watts, C. Castelluccio, C. Rice-Evans, N.A. Taub, H. Baum and P.J. Quinn, Plasma coenzyme Q (ubiquinone) concentrations in patients treated with simvastatin, J. Clin. Pathol. 46(11) (1993), 1055-1057.
69. K.D. Williams, J.D. Maneke, M. AbdelHameed, R.L. Hall, T.E. Palmer, M. Kitano and T. Hidaka, 52-Week oral gavage chronic toxicity study with ubiquinone in rats with a 4-week recovery, J. Agric. Food. Chem. 47(9) (1999), 3756-3763.
70. R.A. Willis, K. Folkers, J.L. Tucker, C.Q. Ye, L.J. Xia and H. Tamagawa, Lovastatin decreases coenzyme Q levels in rats, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87(22) (1990), 8928-8930.
71. B. Wong, W.C. Lumma, A.M. Smith, J.T. Sisko, S.D. Wright and T.Q. Cai, Statins suppress THP-1 cell migration and secretion of matrix metalloproteinase 9 by inhibiting geranylgeranylation, J. Leukoc. Biol. 69(6) (2001), 959-962.